Вопрос 20. Наследственные болезни клеточных органелл

1. Лизосомные болезни (болезни накопления)

Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются «пенистые» клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем сильнее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессивный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.

2. Мукополисхаридозы

2.1. МПС тип I, болезнь Гурлер. Мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза. Манифестирует на первом году жизни грыжами, гепатоспленомегалией, краниофациальными дизморфиями (гаргоилизм: долихоцефальная/гидроцефальная/брахицефальная/скафоцефальная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, короткий нос с широкими носовыми ходами, открытый рот, большой язык, гиперплазия десен), тугоподвижностью суставов. Далее присоединяются и прогрессируют задержка психоречевого развития, задержка роста, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей, шумное дыхание, тугоухость, помутнение роговицы, глаукома, гидроцефалия, комбинированные пороки сердца, болезнь коронарных сосудов, тяжелые изменения скелета (множественный дизостоз: преждевременное закрытие швов черепа, гипоплазия поясничных позвонков, поясничный кифоз, дисплазии костей тазового и плечевого пояса, грудной клетки, коротких и длинных трубчатых костей, тугоподвижность всех суставов, кисть в виде «когтистой лапы»).

Болезнь Гурлер-Шейе (мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза) - промежуточный по тяжести клинический фенотип МПС тип I, характеризуется прогрессирующей соматической симптоматикой, включая множественный дизостоз, с минимальными проявлениями интеллектуальной дисфункции или нормальным интеллектом, более поздней манифестацией (3-8 лет) и большей продолжительностью жизни.

Болезнь Шейе (мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза) - мягкая форма МПС тип I, характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, пороками сердца, прогрессирующей тугоухостью и нарушениями зрения (помутнение роговицы, пигментная ретинопатия, глаукома), мягкими краниофациальными дизморфиями по типу гаргоилизма, туннельным синдромом карпальной области при нормальном росте, нормальном интеллекте, поздней и медленно развивающейся манифестации симптомов (7-20 лет). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2.2. МПС тип II, болезнь Хантера. Мутантный фермент - идуронатсульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов как при МПС тип I. Тяжелая форма манифестирует на 2-4 году жизни, легкая - в 10-13 лет. Клинический фенотип МПС тип I и МПС тип II очень сходны. Особенностями фенотипа тяжелой формы МПС тип II является более тяжелое поражение ЦНС при более медленном прогрессировании соматической симптоматики, отсутствие помутнения роговицы. Легкая форма характеризуется минимальным поражением интеллекта или нормальным интеллектом

Уникальным симптомом при МПС тип II является специфическое поражение участков кожи (спины, верхних конечностей, боковых поверхностей бедра) - бугристость, напоминающая покрытый галькой пляж цвета слоновой кости. Симптом наблюдается не у всех больных. Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

2.3. МПС тип III, болезнь Санфилиппо. Тип III А: мутантный фермент -гепаран-N-сульфатаза; тип III В: мутантный фермент - альфа-N-ацетилглюкозаминидаза; тип III С: мутантный фермент - ацетил КоА: альфа-глюкозаминид-ацетилтрансфераза; тип III О: мутантный фермент - N-ацетилглкюозамин-6-сульфатаза. Клинический фенотип сходен при всех 4-х типах и характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, гаргоилизма и соматических аномалий, присущих МПС тип I и тип II, в сочетании с тяжелым поражением ЦНС: гиперактивность агрессивное поведение, расстройства сна, выраженная задержка психоречевого развития, переходящая в психомоторный регресс. Сроки манифестации варьируют от 2 до 6 лет. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2.4. МПС тип IV, болезнь Моркио. Тип IV А: мутантный фермент- галактозо-6-сульфатаза; тип IV В: мутантный фермент - бетта-D-галактозидаза. Клинические фенотипы сходны при обоих типах, но широко варьируют в пределах каждого, составляя континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации форм. Тяжелые формы манифестируют в возрасте 1-3 года вальгусной деформацией коленных суставов, кифозом, задержкой роста, укорочением туловища и шеи, утиной походкой. Далее скелетные аномалии прогрессируют до картины выраженной спондилоэпифизарной дисплазии: карликовость, кифоз, гиперлордоз, сколиоз, овоидная деформация позвонков, гипоплазия зубовидного отростка 2 шейного позвонка, ведущая к атлантоаксиальному подвывиху и миелопатии, тенденция к гипермобильности мелких суставов (следствие гиперрастяжимости связок), ограничение подвижности крупных суставов, деформация эпифизов трубчатых костей, расширение метафизов, остеопороз. Экстраскелетная симптоматика включает: помутнение роговицы, пороки сердца, гепатомегалию, гипоплазию эмали, кариес, тугоухость. Легкие формы характеризуются почти нормальным ростом, дисплазией бедер, помутнением роговицы, одонтоидной гипоплазией без атлантоаксиального подвывиха. При типе IV В в редких случаях наряду со скелетными дисплазиями наблюдается психомоторный и речевой регресс, как при GM1 ганглиозидозе (см. ниже). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2.5. МПС тип VI, болезнь Марото-Лами. Мутантный фермент - N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I, но характеризующихся нормальным интеллектом. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. МПС тип VII, болезнь Слая. Мутантный фермент- бетта-D-глюкуронидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I. Описано 6 случаев очень тяжелой неонатальной формы, сопровождающейся водянкой и смертью плода. Аутосомно-рецессивный тип наследования.