Химический состав печени

У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг. Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг массы тела.

В табл. 16.1 представлены некоторые данные о химическом составе печени в норме.

Из данных табл. 16.1 видно, что более 70% от массы печени составляет вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических состояниях. Например, при отеках количество воды может составлять до 80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени – снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды: нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может составлять 50% от сырой массы.

 

В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание гликогена достигает 20% и более от массы печени.

Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди, марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание в других органах и тканях.

Роль печени в углеводном обмене

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение К_М для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация . Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО₂ и Н₂О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени

Рис. 16.1. Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов.

Рис. 16.2. Гормональная регуляция системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф-2,6-Р2) в печени при участии цАМФ-зависимых протеинкиназ.

является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р₂). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р₂ способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р₂ снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р₂ возрастает значение К_М для фруктозо-1,6-бисфосфата. Содержание Ф-2,6-Р₂ в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р₂ из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и P_i, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей. Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону (рис. 16.2).

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р₂. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р₂ снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение. Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р₂ в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р₂ в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента). Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р₂ в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р₂, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат. Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения К_М и V_мaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.