Глава 24. Обмен липидов

Липиды представляют собой большую группу органических соединений. Все они различаются по своему химическому составу и структуре, но обладают одним общим для них свойством — нерастворимостью в воде. В связи с тем что ферменты, действующие на эти органические соединения, водорастворимы, расщепление и всасывание липидов в пищевом канале характеризуются некоторыми особенностями. Наличие же липидов различной структуры обусловливает различные пути их расщепления и синтеза.

Остановимся на обмене жиров, фосфатидов и стеридов, имеющих наиболее важное биологическое значение.

Обмен липидов, как и углеводов,— многоступенчатый процесс, который состоит из пищеварения, всасывания, транспортирования липидов кровью, внутриклеточного окисления и биосинтеза.

Переваривание липидов

Переваривание триглицеридов. Триглицериды, или нейтральные жиры, являются концентрированными источниками энергии в организме. При окислении 1 г жира высвобождается около 38,9 кДж энергии. Являясь гидрофобными соединениями, жиры резервируются в компактной форме, занимая сравнительно мало места в организме. Вместе с пищей в организм человека ежесуточно поступает до 70 г жиров растительного и животного происхождения. По своей химической природе они являются главным образом триглицеридами.

Расщепление жиров происходит при помощи ферментов, называемых липазами. Слюна не содержит таких ферментов, поэтому в ротовой полости жиры никаким изменениям не подвергаются. В желудке активность липазы очень слабая. Это связано с тем, что в желудке реакция среды сильнокислая (рН = 1,5-2,5), в то время как оптимум действия липазы находится при рН = 7,8 = 8,1. В связи с этим в желудке переваривается всего 3-5 % поступающих жиров.

Переваривание жиров в желудке происходит только у новорожденных и детей грудного возраста. Это связано с тем, что рН среды в желудке новорожденных составляет 5,6, а в этих условиях липаза проявляет большую активность. Кроме того, жир материнского молока, которое является основным продуктом питания детей в этот период, находится в сильно эмульгированном состоянии, а само молоко содержит липолитический фактор, принимающий участие в переваривании жиров.

Однако желудок все же играет определенную роль в процессе переваривания жиров у взрослых. Он регулирует поступление жира в кишки и переваривает белки, освобождая таким путем жир из липопротеидных комплексов пищи.

Основным местом переваривания жиров является двенадцатиперстная кишка и отделы тонкой кишки. Поскольку жиры нерастворимы в воде, а ферменты, расщепляющие их, являются водорастворимыми соединениями, необходимым условием для гидролитического расщепления жиров на составные части является их диспергирование (дробление) с образованием тонкой эмульсии. Диспергирование и эмульгирование жира происходит в результате действия нескольких факторов: желчных кислот, свободных высших жирных кислот, моно- и диглицеридов, а также белков. Этому способствуют также перистальтика кишок и постоянно образующийся углекислый газ, который выделяется при взаимодействии кислых компонентов пищи, поступающих из желудка, с карбонатами кишок, создающими щелочную среду. Образовавшийся углекислый газ «пробулькивает» через пищевые массы, участвуя таким образом в диспергировании жира. Нейтрализации содержимого желудка способствует также поступление в просвет тонкой кишки желчи, обладающей щелочным характером.)

Желчь — вязкая жидкость светло-желтого цвета со специфическим запахом, горькая на вкус. В состав желчи входят желчные кислоты. желчные пигменты, продукты распада гемоглобина, холестерин, лецитин, жиры, некоторые ферменты, гормоны и др. Желчь способствует перистальтике тонкой кишки, оказывает бактериостатическоедействие на ее микрофлору. С желчью выделяются из организма яды. Она является также активатором липолитических ферментов и повышает проницаемость стенки кишок.

Главной составной частью желчи являются желчные кислоты. Они образуются в печени из холестерина и находятся в желчи как в свободном, так и в связанном состоянии, а также в виде натриевых солей. В желчи человека содержится в основном три желчных кислоты Основную массу составляют холевая (3,7,12-тригидроксихола-новая) и дезоксихолевая (3,12-дигидроксихолановая), небольшую часть — литохолевая (3-гидроксихолановая) кислоты, которые являются производными холановой кислоты:

Холевая кислота может находиться в желчи также в связанном состоянии в виде парных соединений с глицином и производным цистеина таурином — соответственно гликохолевой и таурохолевой кислот:

Натриевая соль гликохолевой кислоты

Натриевая соль таурохолевой кислоты

Благодаря наличию желчных кислот происходит снижение поверхностного натяжения липидных капель, что способствует образованию очень тонкой и устойчивой эмульсии диаметр частиц которой составляет около 0,5 мкм. Образованию эмульсии способствуют также моноглицериды и высшие жирные кислоты. Эмульгирование жира приводит к колоссальному увеличению поверхности соприкосновения липазы с водным раствором. Таким образом, чем тоньше эмульсия жиров, тем лучше и быстрее они расщепляются липазой. Кроме того, в виде тонкой эмульсии жиры могут даже всасываться стенкой кишок непосредственно, не расщепляясь на составные части.

В присутствии желчных кислот под действием липазы в просвете тонкой кишки происходит гидролитическое расщепление жиров. В результате этого образуются продукты частичного и полного расщепления жиров — моно- и диглицериды, свободные высшие жирные кислоты и глицерин:

Здесь же содержится и часть нерасщепленного жира в виде очень тонкой эмульсии. Все эти продукты в дальнейшем всасываются стенкой кишок. В этой смеси триглицериды составляют около 10 % , моно-

и дисахариды — также 10 % , а основная масса — около 80 % — продукты полного расщепления жиров— глицерин и высшие жирные

кислоты.

Переваривание фосфоглицеридов. Основным местом переваривания фосфатидов также является двенадцатиперстная кишка. Эмульгирование этих липидов происходит под влиянием тех же веществ, что и три-глицеридов. Однако гидролитическое расщепление фосфатидов осуществляется под действием фосфолипаз А, В, С и D. Каждый фермент действует на определенную сложноэфирную связь фосфолипида. Гидролитическое расщепление, например, лецитина происходит следующим образом:

Такому полному расщеплению подвергается незначительная часть фосфатидов, поскольку его промежуточные продукты хорошо растворимы в воде и легко всасываются стенкой кишок. К тому же фосфогли-цериды легко образуют эмульсии, которые также могут всасываться кишечной стенкой.

Переваривание стеридов. Стериды, входящие в состав пищи, эмульгируются под влиянием тех же факторов, что и жиры, после чего подвергаются гидролитическому расщеплению до свободных стеринов и высших жирных кислот. Этот процесс осуществляется под действием фермента холестеринэстеразы.

Всасывание липидов

В результате пищеварения жиров, фосфатидов, стеридов в просвете тонкой кишки образуется значительное количество продуктов их частичного и полного гидролитического расщепления: моно- и диглицериды, высшие жирные кислоты, стерины, азотистые основания, фосфорная кислота. Содержится также небольшое количество триглицеридов, находящихся в тонкоэмульгированном состоянии. Все эти продукты всасываются стенкой тонкой кишки.

Такие продукты расщепления, как жирные кислоты и холестерин, плохо растворяясь в воде, образуют с желчными кислотами водорастворимые комплексы— так называемые холеиновые кислоты. Эти кислоты легко проникают в эпителиальные клетки стенки кишок, где расщепляются на составные части. Освобожденные желчные кислоты возвращаются в просвет кишок и снова используются для транспортирования нерастворимых в воде продуктов расщепления жиров.

Часть продуктов расщепления (глицерин, глицеринфосфорная кислота, азотистые основания) хорошо растворимы в воде и легко проникают в эпителиальные клетки. Фосфорная кислота всасывается в клетки эпителия стенки тонкой кишки в виде натриевых и калиевых солей. В основе всасывания липидов лежит ряд сложных физико-химических и биологических процессов, для осуществления которых затрачивается энергия макроэргических связей АТФ.

В эпителиальных клетках слизистой оболочки кишок из всосавшихся продуктов гидролитического расщепления снова синтезируются липиды. Однако этот ресинтез приводит к образованию специфических жиров, характерных для данного организма.

Для образования нейтральных жиров используются высшие жирные кислоты, глицерин, моно- и диглицериды. Одновременно происходит и синтез фосфатидов, для которых используются главным образом глицеринфосфорная кислота, глицериды и диглицериды, а также в небольшом количестве моноглицериды. Из холестерина и высших жирных кислот образуются стериды.

В эпителиальных клетках стенки кишок из синтезированных липидов, а также капель всосавшихся триглицеридов, витаминов (A, D, Е, К) и белков образуются комплексы размером 150—200 нм, называемые хило микронами. Внутреннее содержимое хиломикрона, представленное образовавшимися различного рода липидами, главным образом триглицеридами, окружено наружной белковой оболочкой, благодаря которой хиломикроны хорошо растворяются в воде. Хило-микроны диффундируют сначала в межклеточную жидкость, затем в лимфатические капилляры и в конце концов попадают в кровяное русло, где под действием гепарина распадаются на мелкие частицы. С током крови они разносятся по всему организму и откладываются в резерв в жировых депо — подкожной и околопочечной клетчатке, сальнике, брыжейке, мышечной ткани. Часть жиров крови используется для пластических целей, как источник химической энергии и т.д.

Таким образом, хиломикроны являются переносчиками образовавшихся в эпителиальных клетках тонкой кишки липидов. При этом они транспортируют в крови главным образом триглицериды.

Наряду с хиломикронами существуют и другие формы транспорта липидов кровью, например α- и β-липопротеиды. Их молекулы представляют собой сложные комплексы липидов с белками. α-Липопро-теиды являются основными транспортными формами фосфатидов, β-липопротеиды— переносчиками холестерина и его эфиров.

Наиболее подвижной формой липидов являются свободные высшие жирные кислоты.

Важная роль в активном транспортировании липидов принадлежит форменным элементам крови. Эритроциты, например, участвуют в переносе фосфатидов и холестерина, лейкоциты— триглицеридов.

Большая роль в обмене липидов принадлежит жировым депо. Исследования показали, что в жировых депо откладывается не только вновь синтезированный в организме специфически видовой жир, но и в небольших количествах чужеродный, т.е. входящий в состав пищи. Опыты, проведенные на голодающих собаках, показали, что пищевые жиры после всасывания поступают сначала в жировые депо, из которых переходят в плазму крови.

Таким образом, жировая ткань не является пассивным депо жиров, состав ее постоянно обновляется за счет липидов, всасывающихся из кишок или синтезируемых в организме.

Внутриклеточное окисление продуктов гидролитического расщепления жиров

Глицерин и высшие жирные кислоты, образовавшиеся в процессе пищеварения жиров, а также в результате расщепления триглицери-дов в жировых депо при участии тканевых липаз, подвергаются даль-нейшим превращениям.

В клетках различных органов и тканей они окисляются до конечных продуктов (СО₂ и Н₂О) или в процессе окисления используются для биосинтеза других соединений.

Окисление глицерина. Процесс окисления глицерина начинается фосфорилирования его под действием фермента глицеролкиназы. Донатором фосфорной кислоты в этой реакции выступает АТФ. В ре-зультате образуется глицеринфосфорная кислота:

Наиболее интенсивно фосфорилирование глицерина происходит В клетках печени. Образовавшаяся глицеринфосфорная кислота при помощи глицеринфосфатдегидрогеназы превращается в диоксиацетон-фосфат, который изомеризуется в глицеральдегид-3-фосфат. Послед-ний подвергается окислению до фосфоглицериновой кислоты подобно тому, как это происходит в процессе гликолиза. Наряду с этим npoме-жуточные продукты окисления глицерина могут использоваться opгaнизмом для биосинтеза жиров, фосфоглицеридов и углеводов. Окисление высших жирных кислот. Все жирные кислоты перед окислением подвергаются активации. Этот процесс также происходит главным образом в печени и осуществляется с участием АТФ и коэнзима А. Схематически этот процесс можно представить следующим

образом: сначала жирная кислота взаимодействует с АТФ с сбразозованием ациладенилата

который, взаимодействуя с коэнзимом А, образует ацил-КоА— активную форму жирной кислоты:

Ацил-КоА в дальнейшем вступает на путь окисления, который интенсивно протекает в митохондриях.

Весь процесс окисления ацил-КоА заключается в постоянном дегидрировании его с отщеплением от ацил-КоА жирной кислоты двууглеродных фрагментов в виде ацетил-КоА (активной формы уксусной кислоты). Поскольку весь процесс дегидрирования сопровождается отщеплением от жирной кислоты двууглеродных фрагментов в β-положении, он носит название β-окисления.

Дегидрирование ацил-КоА происходит под действием специфических дегидрогеназ с участием коферментов ФАД и НАД⁺:

Кетоформа ацилкоэнзима А при помощи еще одной молекулы —КоА ферментативным путем расщепляется на две молекулы — ацетил-КоА и ацил-КоА:

Укоротившись на два углеродных атома, молекула ацил-КоА снова подвергается двукратному дегидрированию с отщеплением новой молекулы ацетил-КоА. В конце концов вся молекула высшей жирной кислоты расщепляется до молекул ацетил-КоА. Если жирная кислота имела четное число атомов углерода, то в конце образуется целое число молекул ацетил-КоА. Так, молекула стеариновой кислоты (С₁₇Н₃₅СООН) образует 9 молекул, пальмитиновая (C₁₅H₃₁COOH) — 8 молекул ацетил-КоА. Образовавшиеся молекулы ацетил-КоА «сгорают» в цикле Кребса уже известным нам путем.

При расщеплении высших жирных кислот до молекул ацетил-КоА высвобождается около 30 % энергии, остальные 70 % выделяются при окислении ацетил-КоА до СО₂ и Н₂О в цикле Кребса.

Рассмотрим в качестве примера энергетический баланс окисления одной молекулы пальмитиновой кислоты, которая образует 8 молекул ацетил-КоА. Такое количество ацетил-КоА образуется в результате семи последовательных отщеплений, каждое из которых дважды сопровождается дегидрированием: один раз при участии ФАД, второй — при участии НАД. За счет каждой образовавшейся восстановленной формы ФАД•Н₂ и НАД•Н + Н⁺ в дыхательной цепи образуется 5 молекул АТФ (ФАД•Н₂ — 2 молекулы и НАД•Н + Н⁺ — 3). Всего же это составляет 35 молекул, так как отщепление ацетил-КоА произошло 7 раз (это почти столько же, сколько образуется при окислении молекулы глюкозы до СО₂ и Н₂О). За счет окисления каждой молекулы ацетил-КоА в цикле Кребса образуется еще 12 молекул АТФ, а в результате окисления 8 молекул — 96 молекул АТФ.

Таким образом, окисление одной молекулы пальмитиновой кислоты сопровождается образованием 131 молекулы АТФ (35 + 96). Учитывая одну молекулу АТФ, использованную для активации пальмитиновой кислоты, «чистая прибыль» АТФ составит 130 молекул, в которых аккумулировано 4353—5442 кДж энергии.

Поскольку в составе триглицерида содержится три остатка высшей жирной кислоты, а окисление глицерина также сопровождается образованием АТФ, общий итог окисления одной молекулы триглицерида будет еще большим.

Биосинтез триглицеридов

Синтез нейтральных жиров состоит из трех процессов: образования высшей жирной кислоты, образования глицерина и соединения этих веществ в молекулу триглицерида.

Синтез высших жирных кислот. Местом образования высших жирных кислот является цитоплазма. В процессе участвуют активная форма уксусной кислоты, т.е. ацетил-КоА, и углекислый газ.

На первом этапе биосинтеза при взаимодействии ацетил-КоА и СО₂ образуется промежуточное соединение — малонил-КоА. Образование этого соединения происходит при участии витамина Н с использованием энергии АТФ:

В процессе биосинтеза высшей жирной кислоты малснил-КоА расщепляется на ацетил-КоА и СО₂, а отдельные молекулы ацетил-КоА соединяются между собой в длинную цепь. Следовательно, малонил-КоА не входит в состав цепи высшей жирной кислоты, а служит лишь промежуточной формой, которая обеспечивает образование высшей жирной кислоты из отдельных молекул ацетил-КоА.

Весь процесс- соединения молекул ацетил-КоА осуществляется с помощью фермента синтетазы жирных кислот, содержащей две сульфгидрильные группы: центральную и периферическую. На центральной тиоловой группе протекает реакция конденсации между малонил-КоА и ацетил-КоА с выделением СО₂ и восстановление образовавшегося продукта, а периферическая группа служит для удержания образовавшейся цепи:

В результате соединения двух молекул ацетил-КоА и двух восстановительных реакций образовался фрагмент высшей жирной кислоты, состоящий из четырех атомов углерода.

На следующем этапе образовавшийся фрагмент переносится с центральной тиоловой группы фермента на периферическую:

При этом центральная тиоловая группа освобождается и снова вступает в реакцию с новой молекулой малонил-КоА. Затем в такой же последовательности протекают реакция конденсации между образовавшейся цепью и молекулой малонил-КоА с выделением СО₂ и реакции восстановления вновь образовавшегося продукта. Таким образом, при многоразовом повторении этих реакций углеводородная цепь все больше удлиняется, пока не образуется цепь из 16—18 атомов углерода. После этого синтезированная высшая жирная кислота взаимодействует с молекулой коэнзима А, образуя активную форму в виде ацил-КоА и освобождая при этом синтетазу жирной кислоты:

Биосинтез триглицеридов. Образование жира происходит в результате взаимодействия молекулы глицерина с тремя молекулами высших жирных кислот. Основным источником глицерина в организме служит промежуточный продукт окисления углеводов — диокси-ацетонмонофосфат, который путем восстановления превращается сначала в глицеринфосфорную кислоту, а затем в свободный глицерин. Субстратом в биосинтезе жирных кислот, как мы только что увидели, служит активная форма уксусной кислоты — ацетил-КоА.

Как показали исследования, глицерин вступает в реакцию в виде глицеринфосфата, а жирные кислоты — в виде своей активной формы — ацил-КоА. На первом этапе биосинтеза триглицеридов происходит образование фосфатидной кислоты — общего промежуточного продукта в биосинтезе жиров и фосфатидов:

Далее фосфатидная кислота ферментативным путем расщепляется) на фосфорную кислоту и α-, β-диглицерид, который также является общим промежуточным продуктом в биосинтезе жиров и фосфатидов:

Образовавшийся α, β-диглицерид взаимодействует с третьей молекулой ацилкоэнзима А, образуя молекулу триглицерида:

Синтезированный таким путем специфический для организма жир откладывается в жировых депо.

Биосинтез лецитина. Лецитин, как известно, принадлежит к группе фосфатидов. Для его биосинтеза необходимы следующие вещества: глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и азотистое основание холин. По своему строению лецитин до некоторой степени напоминает триглицериды. Поэтому многие этапы в биосинтезе лецитина аналогичны этапам биосинтеза нейтральных жиров.

Как уже было сказано, общим промежуточным веществом в биосинтезе фосфатидов и триглицеридов является α, β-диглицерид. Как раз к этому промежуточному соединению и присоединяются фосфорная кислота и холин. Происходит это следующим образом. Вначале холин фосфорилируется при помощи АТФ с образованием фосфохолина:

который далее взаимодействует с цитидинтрифосфорной кислотой (ЦТФ) и превращается в цитидиндифосфохолин:

При взаимодействии цитидинфосфохолина с α, β-диглицеридом образуется лецитин:

Биосинтез лецитина очень активно протекает в стенке тонкой кишки и печени.

Биосинтез холестерина. В организме человека холестерин синтезируется во всех органах и тканях. Механизм образования его очень сложен и долгое время оставался неясным. Благодаря использованию метода меченых атомов удалось установить все этапы его синтеза.

Исходным веществом для синтеза холестерина служит активная форма уксусной кислоты — ацетил-КоА. Отдельные этапы его биосинтеза можно представить схематически следующим образом: 2 молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА.

К этой молекуле присоединяется третья молекула ацетил-КоА и образуется сложное соединение β-гидрокси-β-метилглутарил-коэнзим А. Из этого соединения образуется мевалоновая кислота. Образование мевалоновой кислоты схематически можно показать так:

Мевалоновая кислота является одним из важнейших промежуточных продуктов в биосинтезе холестерина. Через ряд промежуточных реакций она превращается в более сложное соединение. С помощью ЛТФ мевалоновая кислота превращается в свою активную форму — пирофосфат мевалоновой кислоты, который, дегидрируясь и декар-боксилируясь, образует изопентилпирофосфат. После изомеризации последнего образуется диметилаллилпирофосфат, который способен уже участвовать в реакциях конденсации и синтеза циклопентанпер-гидрофенантренового кольца холестерина.