Тема: Биохимия соединительной ткани

I Научно-методическое обоснование темы:

Ткани организма построены из клеток и внеклеточной жидкости, внеклеточный матрикс. В его состав входят разнообразные полисахариды и белки, которые самопроизвольно организуются в упорядоченную структуру.

В соединительной ткани – внеклеточный матрикс занимает большую часть, чем клетки.

Функции соединительной ткани:

• Активный обмен метаболитами и ионами между кровью и тканями;

• Формирование структур органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде;

• Подвижность трущихся поверхностей суставов, так как она образует покрывающий их хрящ;

• Защиту от внешних воздействий, регулируя функциональное состояние фагоцитов и клеток иммунной системы;

• Регенерацию и замещение дефектов путем стимулирования функциональной активности и пролиферации клеток ткани.

Формы соединительной ткани:

1.Минерализированная (зубы или кости);

2.Неминерализованная – все остальные виды соединительной ткани (прозрачное вещество роговицы глаза, сухожилия, кровь, лимфа, синовиальная жидкость и т.д.)

КЛАССИФИКАЦИЯ

А.СОБСТВЕННО СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ: рыхлая волокнистая неоформленная плотная волокнистая неоформленная плотная волокнистая оформленная	Б.СКЕЛЕТНЫЕ СОЕДИНИТЕЛЬНЫЕ ТКАНИ: хрящевая ткань костная ткань развитие кости
В.СПЕЦИАЛЬНЫЕ ВИДЫ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: белая жировая бурая жировая пигментная	студенистая ретикулярная

Компоненты соединительной ткани

Клеточные элементы Фибробласты, хондробласты, остеобласты Тучные клетки Плазматические клетки	Межклеточное вещество Структурные (фибриллярные) белки Коллагеновые волокна Эластические волокна Ретикулиновые волокна
Специализированные (адгезивные) белки: Фибрилин; Фибронектин; Ламинины и т.д. 3. Протеогликаны (ГАГ).

Функции межклеточного матрикса:

1. Каркас органов и тканей

2. «Биологический» клей

3. Регуляция водно-солевого обмена

4. Образует высокоспециализированные структуры – кости, зубы, хрящи, сухожилия, базальные мембраны

Внеклеточный матрикс неминерализованной соединительной ткани образуют макромолекулы 2 основных классов: 1. протеогликаны (ГАГ) – присутствуют как в свободном виде, так и в связанном состоянии с белками (чаще всего) или липидами (такие связанные комплексы называют глюкоконъюгатами). 2. фибриллярные белки (структурные, адгезивные и неадгезивные)

ГАГ (табл.1.) – это длинные неразветвленные полисахаридные цепи, состоящие из повторяющихся полисахаридных звеньев –[А-В]_n–.

Компоненты ГАГ (мономеры):

1. Гексуроновая кислота: бета-D-глюкуроновая кислота, бета-L-идуроновая кислота. В иногда - бета-D-галактоза.

2. Гексозамины представлены глюкозамином и галактозамином, а чаще их ацетильными производными: бета-D-N-ацетилглюкозамином, бета-D-N-ацетилгалактозамином.

Сульфатные и карбоксильные группы в структуре ГАГ придают ему отрицательный заряд.

Протеогликаны – ВМС, состоящие из белка (5-10 %) и ГАГ (90-95%); могут составлять до 50% сухой массы.

Функции ГАГ и протеогликанов

1. Структурные компоненты межклеточного матрикса

2. Специфически взаимодействуют с белками межклеточного матрикса

3. Являясь полианионами могут присоединять (кроме воды) большие кол-ва катионов (Na+, K+. Ca2+ и т.д.)

4. Защитная функция

5. Рессорная функция в суставных хрящах

6. ГС- создают фильтрационный барьер в почках; являясь компонентами плазматических мембран функционируют как рецепторы

7. КС- и ДС- обеспечивают прозрачность роговицы

8. Гепарин является антикоагулянтом

4 главные группы ГАГ: гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат и дерматансульфат, гепарансульфат и гепарин, кератансульфат.

Белковая часть составляет около 5 %. Таблица 1. ГАГ

1. Гиалуроновая кислота.
	6. Гепарин. Антикоагулянт

Синтез протеогликанов и ГАГ

Полипептидные цепи (коровый белок) протеогликанов синтезируется на рибосомах эндоплазматического ретикулума (ЭПР), а ГАГ образует главным образом в аппарате Гольджи. Предшествует синтезу полисахарида присоединение к остатку серина линкерного трисахарида (-ксилоза-галактоза-галактоза-), выполняющего роль затравки для роста ГАГ.(рис.1). Остальная часть цепи ГАГ, построенная из повторяющихся дисахаридных единиц (А и В), синтезируется путем последовательного присоединения углеводных. Синтез гиалуроновой кислоты катализируют гиалуронатсинтетазы, связанные с внутренней поверхностью плазматической мембраны. По мере удлинения полимерной цепи гиалуроновая кислота выводится через мембрану на наружную поверхность. Вне клетки гиалуроновая кислота может взаимодействовать с гиалуронат-связывающими белками и участвовать в образовании агрекана.

Структура ГАГ

Рис.1. Связь линкерного участка ГАГ с серином корового белка.

Каждую реакцию построения линкерного трисахарида и дальнейший рост цепи катализируют специфические гликозилтрансферазы. Сахара, участвующие в процессе предварительно активируются:

+УТФ -Н₄Р₂О₆

К силоза – Р УДФ-ксилоза

Реакция заключается в прикреплении УМФ к фосфорилированному полисахариду (подобная реакция протекает при синтезе гликогена).

По завершении синтеза вся молекула протеогликана выходит из клетки. Синтезированные молекулы могут существенно различаться по количеству белка, длине, числе и типу гликозаминогликановых цепей в молекуле. Длина и состав цепей ГАГ могут сильно варьировать, также как и пространственное расположение гидроксильных, сульфатных и карбоксильных групп вдоль цепи.

В межклеточном пространстве протеогликаны могут образовывать гигантские агрегаты с участием глюкуроновой кислоты, например агрекан (рис 2.).

Благодаря высокой плотности отрицательных зарядов полисахаридные цепи связывают множество осматически активных ионов: Na, Ca, K. Высокая концентрация ионов удерживает воду во внеклеточном матриксе, вызывая разбухание и загустевание матрикса. Например, молекула гиалуроновой кислоты может присоединять от 200 до 500молекул воды. Особая структура и способность к гидратации внеклеточного матрикса определяют степень жесткости в сочетании с эластичностью и упругостью. Комплексы протеогликанов и коллагенов в позвоночных и суставных дисках повышают их устойчивость к ударам, смягчая трение, возникающее между костями.

По мере удлинения цепи многие углеводные остатки модифицируются путем сульфирования, эпимеризации (перемещение функциональных групп в молекуле сахара). Источником –SО₃^- - групп является соединение 3`-фосфоаденозин-5`-фосфосульфат (ФАФС). Присоединение сульфатных групп значительно увеличивает отрицательный заряд протеогликанов.

Образованная структура может включать более сотни протеогликановых мономеров, нековалентно присоединенных к одной молекуле гиалуроновой кислоты. Комплекс стабилизируют связывающие белки, которые одновременно соединены как с коровым белком протеогликана, так и с цепью гиалуроновой кислоты. Молекулярная масса такого образования может превышать 10⁸ Д и занимать объем, равный бактериальной клетки. Такой сложный протеогликан, как агрекан, является основным структурным компонентом хрящевого матрикса, содержит более 100 цепей хондроитинсульфата и около 60 цепей кератансульфата.

Эти диски сдавливаются в течение дня, восстанавливают эластичность ночью, но постепенно деформируются с возрастом.

ГК - гиалуроновая кислота; 1 - хондроитинсульфат; 2 - кератансульфат; 3 - сердцевинный белок

Рис 2. Строение агрекана В центре молекулы находится сердцевинный белок, имеющий три глобулярных домена: G1, G2, G3. G1 обеспечивает связывание агрекана с гиалуроновой кислотой и низкомолекулярным связывающим белком; G2 (?); G3 обеспечивает присоединение агрекана к другим молекулам межклеточного матрикса и, возможно, участвует в межклеточных взаимодействиях. Между доменами G2 и G3 находятся области, в которых к белку присоединяются кератансульфаты и хондроитинсульфаты. В этих областях в ко́ровом белке имеются пептидные участки, состоящие из 6 и 19 аминокислотных остатков, которые повторяются от 10 до 20 раз.