6.1.3. В12, фолиево-дефицитная анемия

В₁₂ (фолиево)-дефицитная анемия (син.: болезнь Аддисон-Бирмера, пернициозная анемия, злокачественная анемия, мегалобластная анемия) — своеобразное, не связанное с кровопотерей или гемолизом малокровие гиперхромного, макромегалоцитарного типа с патологическим, мегалобластным типом кроветворения, обусловленное недостаточностью В₁₂ или фолиевой кислоты (или обоих факторов).

Распространенность. По данным разных исследователей ча­стота составляет от 20 до 60 случаев на 10000 населения. Чаще болеют женщины в возрасте 50-60 лет.

Этиология. Практически сложно провести четкую грань между В₁₂- и фолиеводефицитными анемиями. Как правило, дефицит одного фактора влечет за собой дефицит другого; поэтому можно констатировать лишь о преимущественно В₁₂- или фолиеводефицитных анемиях. Тем не менее, в зависимости для каждого вида анемии выделяют ведущие этиологические факторы. Причинами дефицита витамина В₁₂ являются: 1). Нарушение всасывания витамина В₁₂ (атрофия желез фундального отдела желудка, рак желудка, резекция желудка, сопровождающиеся с уменьшением выработки гастромукопротеина, и болезни кишечника; 2). Вслед­ствие поглощения В₁₂ в кишке широким лентецом; 3). Вследствие повышенного расходования витамина В₁₂ (при беременности); 4). Нарушение утилизации витамина В₁₂ костным мозгом. Причи­нами дефицита фолиевой кислоты являются: 1). Заболевания кишечника (спру, целиакия); 2). Операции на кишечнике (резек­ция тонкой кишки, синдром слепой кишки, кишечные свищи); 3). Алкоголизм; 4). Длительный прием некоторых лекарственных препаратов; 5). Неполноценное питание.

Патогенез. Патогенез дефицита витамина В₁₂ чаще связан с нарушением выработки гастромукопротеина (внутреннего фактора Кастла) в желудке. У здоровых лиц в желудке витамин В₁₂ (внешний фактор) соединяется с гастромукопротеином; в резуль­тате образуется достаточно устойчивый комплекс, предохраняющий витамин В₁₂ от разрушения микрофлорой кишечника и обеспечи­вающий его хорошее всасывание, которое осуществляется главным образом в подвздошной кишке. Поступая в кровь, витамин В₁₂ образует нестойкое соединение с α-глобулином и в виде белкового комплекса откладывается в печени. В печени витамин В₁₂ перево­дит фолиевую кислоту в ее активную форму — фолиновую кисло­ту, которая и обеспечивает нормальный эритропоэз. При дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК и развивается эмбрионального типа мегалобластическое кроветво­рение. Наиболее значительно страдают клетки эритробластического ростка: вместо эритробластов в костном мозге обнаруживаются крупные клетки эмбрионального кроветворения — мегалобласты. Лишь незначительное количество мегалобластов проходит дифференцировку до безъядерной клетки (мегалоцит) и поступает в кровяное русло. Мегалоциты — более крупные и более насыщен­ные гемоглобином клетки, чем эритроциты. Однако они отличают­ся морфологической и функциональной неполноценностью: мегалоциты не обладают такой высокой способностью к переносу кисло­рода, как эритроциты, и быстро разрушаются (средний срок их жизни в 3 раза меньше, чем у эритроцитов). Повышенный распад гемоглобинсодержащих мегалобластов и мегалоцитов сопровождается увеличением содержания билирубина в сыворотке и повышенной экскрецией стеркобилина с калом. Отмечается умеренное повышение содержания сывороточного железа. В тканях и органах происходит отложение железосодер­жащего пигмента гемосидерина и развитие гемосидероза органов (печень, селезенка, почки). Недостаток витамина В₁₂ ведет к раз­витию дистрофических процессов в заднебоковых столбах спинного мозга и развитию синдрома фуникулярного миелоза.

Патологоанатомическая картина. Отмечается бледность орга­нов и тканей; возможны мелкие кровоизлияния. Характерны гемосидероз печени, почек, костного мозга и дистрофические изменения в них. Дистрофические изменения наблюдаются также в миокарде, головном и спинном мозге. Костный мозг гиперплазирован, сочно-красный, очаги экстрамедуллярного кроветворения имеются в селезенке, лимфатических узлах. При гистологическом исследовании наблюдается гиперплазия эритроидного ростка, представлен­ного главным образом мегалобластами.

В желудке обнаруживается атрофия слизистой оболочки и ее желез. Атрофические процессы выявляются в кишечнике. Со сто­роны нервной системы отмечаются дистрофические процессы в задних и боковых столбах спинного мозга, реже ишемические очаги размягчения нервной ткани.

Клиническая картина Заболевание начинается медленно и исподволь. Больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, головокружение, головные боли, сердцебиение и одышку при фи­зической нагрузке. У других больных в клинической картине до­минируют диспепсические явления — снижение аппетита, тошнота, отрыжка, понос. Нередко первая жалоба, с которой больные об­ращаются к врачу, жжение языка; его причиной является харак­терный для данного заболевания атрофический глоссит. Характер­ными клиническими симптомами являются парестезии, нарушение чувствительности, легкие болевые ощущения, онемение конечно­стей; нарушается сон, появляется эмоциональная неустойчивость.

При общем осмотре отмечаются бледная окраска кожи и сли­зистых оболочек, обычно с желтоватым оттенком. Обычно выяв­ляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: уме­ренное смещение левой границы сердца влево, тахикардия, на верхушке сердца в большинстве случаев выслушивается систоли­ческий «анемический» шум, нередко также определяется «шум волчка» на яремных венах. Пульс мягкий, учащенный. Артериаль­ное давление незначительно снижено.

Характерны изменения пищеварительного тракта. Края и кон­чик языка обычно ярко-красного цвета с наличием трещин и афтозных изменений (глоссит). Позже сосочки языка атрофируются и он становится гладким, «лакированным» (хантеровский глоссит). При пальпации живота может определяться небольшая болезнен­ность в эпигастрии и вокруг пупка. У 50% больных наблюдается умеренное увеличение печени и у 20% — увеличение селезенки.

Изменения со стороны нервной системы возникают примерно у 50% больных: понижение сухожильных рефлексов, нарушение глубокой и болевой чувствительности, а в тяжелых случаях — параплегия и расстройство функции тазовых органов. Иногда отмечаются мышечная слабость, мышечные атрофии. В период обострения заболевания может быть субфебрильная температура тела.

В периферической крови отмечается снижение содержания эритроцитов и гемоглобина. При болезни Аддисона-Бирмера анемия всегда гиперхромная и цветной показатель достигает 1,3-1,5, а нередко бывает и выше. В мазке крови встречаются большие, богатые гемоглобином эритроциты — макроциты и мегалоциты, достигающие в диаметре 12-14 мкм (при норме 7-8 мкм). У многих эритроцитов отмечается изменение их формы (пойкилоцитоз). Нередко встречаются эритроциты с остатком ядер — в ви­де колец Кебота и телец Жолли. Немаловажное диагностическое значение имеет исследование ретикулоцитов. В период обострения заболевания последние могут полностью исчезнуть. Появление ретикулоцитов в большом количестве указывает на наступающую ремиссию. Содержание лейкоцитов крови уменьшено преимущест­венно за счет нейтрофилов, эозинопения, относительный лимфоцитоз. Постоянным симптомом является также тромбоцитопения. Количество билирубина в крови обычно повышено в связи с уси­ленным гемолизом мегалобластов и мегалоцитов, осмотическая стойкость которых снижена.

В пунктате костного мозга количество клеток красного ростка резко увеличено, в 3-4 раза больше чем клеток лейкоцитарного ро­стка (в норме обратное соотношение). Изменение со стороны лейкопоэза заключается в задержке созревания гранулоцитов. Количество мегакариоцитов не снижено, отмечается лишь недостаточная отшнуровка кровяных пластинок.

При исследовании желудочного сока обнаруживается ахлоргидрия; в 98% случаев она имеет гистаминустойчивый характер. Проводится рентгенологическое и гистологическое исследование желудка; при этом имеет очаговость атрофического процесса, вследствие которой наиболее измененные участки слизистой обо­лочки, расположенные преимущественно в области дна желудка, приобретают вид «перламутровых пятен». Атрофия может сочетаться с полипообразными утолщениями складок слизистой обо­лочки желудка и ее полипозом.

На электрокардиограмме отмечается некоторое уменьшение общего вольтажа, снижение зубца Т и интервала SТ.

Течение болезни характеризуется цикличностью, со сменой рецидивов периодами ремиссии. В нелеченных случаях заболевание прогрессирует. Ранее, при отсутствии патогенетического лечения, больные быстро погибали. При помощи современной терапии можно предупреждать рецидивы заболевания и обеспечивать больному практическое выздоровление. В связи с этим термин «злокачественное малокровие» лишен смыслового значения.

Осложнения: пиелит, холецистоангиохолит, пневмония, рак желудка. В терминальном периоде может развиться коматозное состояние (coma pernicium), протекавшее с потерей сознания, арефлексией, снижением артериального давления, температуры, рвоты, непроизвольным мочеиспусканием.

Лечение. Основным методом лечения является использование витамина В₁₂. В период обострения В₁₂ вводят внутримышечно по 200-400 мкг ежедневно в течение 4-6 недель до наступления гематологической ремиссии. После этого проводят закрепляющий курс в виде еженедельных инъекций витамина В12 в течение 2 ме­сяцев, а затем 2 раза в месяц в течение полугода до 400-500 мкг. В дальнейшем рекомендуются профилактические ежегодные курсы в течение 3 недель по 400 мкг через день. При выраженной анемии и угрожающих симптомах прекоматозного состояния показано внутривенное введение витамина В₁₂ в дозе 500-1000 мкг. Такие же большие дозы витамина вводят при наличии симптомов фуникулярного миелоза.

Критериями гематологической ремиссии при болезни Аддисона-Бирмера являются увеличение количества ретикулоцитов и транс­формация мегалобластического кроветворения в нормобластическое. На 2-3 сутки эритропоэз полностью нормализуется, на 5-6 сутки от начала лечения вновь образованные эритроциты начи­нают в значительном количестве поступать в кровяное русло — наблюдается ретикулоцитарный «криз». Количество ретикулоцитов в периферической крови увеличивается до 20-30% и лишь в даль­нейшем постепенно снижается.

Введение фолиевой кислоты при дефиците витамина В₁₂ не показано. Фолиевую кислоту следует применять лишь больным, у которых вероятен дефицит фолиевой кислоты (мегалобластическая анемия беременных, алкоголизм, лечение противосудорожными препаратами). Гемотрансфузии (эритроцитарная масса 250-300 мл) должны применяться лишь по жизненным показаниям, в тех случаях, когда больные находятся в прекоматозном или коматозном состоянии.

Необходимо провести курс лечения основного заболевания (заместительная терапия при поражениях желудочно-кишечного тракта, дегельминтизация, безуглеводистая диета при спру и т. д.).

Больных следует поставить на диспансерный учет; профилак­тически им вводят витамин В₁₂ 1-2 раза в год короткими курсами по 5-6 инъекций.