Клиника, течение заболевания, диагностика

Девушки с ЗПР отличаются от сверстниц не только недостаточным развитием вторичных половых признаков и аменореей, но и отсутствием «феминизации фигуры», то есть распределением жировой и мышечной ткани по женскому типу. У девушек с ЗПР отмечается евнухоидное телосложение: длинные руки и ноги, относительно короткое туловище, уменьшение поперечных размеров таза. Рост их обычно выше, чем у сверстниц, при пангипопитуитаризме – низкий. Хронологический возраст обычно опережает биологический (костный). Дефицит эстрогенов отодвигает сроки окостенения зон роста костей.

При осмотре больных соматические аномалии отсутствуют, наблюдается отсутствие или слабое раз­витие вторичных половых признаков. При гинекологическом исследовании отмечается гипоплазия половых органов (выраженный половой инфантилизм). Наружные и внутренние половые органы у пациенток с ЗПР в 17-18 лет соответствуют первой фазе пубертатного развития (10-12 лет). Яичники сформированы правильно, но нормального процесса фолликулогенеза и овуляции в них не происходит. Отмечается атрофический тип влага­лищных мазков.

При УЗИ выявляется маленькая матка и маленькие го­нады, в которых могут быть жидкостные включения, что свидетель­ствует о наличии фолликулярного аппарата.

На рентгенограммах черепа и турецкого седла у многих больных находят признаки повышения внутричерепного давления или изме­нения объема седла (усиление пальцевых вдавлений на своде чере­па, широкий вход в турецкое седло, увеличенные или уменьшенные размеры седла, провисание дна и т.п.). Данные ЭЭГ-исследования и осмотра невропатологом могут указывать на наличие гипоталамичес­кой недостаточности, дисфункции подкорковых структур, реже — на органическое поражение мозга.

Секреция ФСГ, ЛГ и эстрогенов снижена. Кариотип нормальный, женский (46ХХ). Каких-либо нарушений числа и структуры хромосом нет.

Исключение составляют девушки с гиперпролактинемией (пролактинома гипофиза или функциональная гиперпролактинемия). У этих пациенток обычно признаком ЗПР является первичная аменорея в сочетании с нерезко выраженной гипоплазией матки. Телосложение, длина тела соответствует возрастным нормативам, а молочные железы развиты правильно или слегка гиперплазированы вследсткие гиперпролактинемии.

Гонадные формы задержки полового развития

Наиболее частой причиной ЗПР являются различные формы дисгенезии гонад, связанные как с хромосомным или генетическим де­фектом, так и с тяжелым поражением гонад в эмбриональном или раннем постнатальном периоде. Чаще всего встречаются четыре клинических формы дисгенезии гонад: типичная, или классическая (синдром Шерешевского - Тернера), стертая, чистая и смешанная. В последние годы все чаще диагностируются «стертые» формы дисгенезии гонад.

Дисгенезия гонад - редкая патология, частота ее 1 на 10-12 тысяч новорожденных.

Типичная форма дисгенезии гонад (синдром Шерешевского – Тернера). Для этой формы характерен кариотип 45Х0 или мозаицизм (45Х0/46ХХ, 45Х0/46ХY и др), вследствие чего не происходит образование половой железы. На месте поло­вой железы остается соединительно-тканный тяж без элементов ка­кой-либо гонады, или стерильная гонада без зародышевых элементов.

Известно, что индифферентным типом развития половых органов является развитие их по женскому типу. Поэтому больные типичной формой дисгенезии гонад имеют женский фенотип с правильно сфор­мированными по женскому типу наружными и внутренними половы­ми органами.

Типичные признаки синдрома Шерешевского-Тернера имеются уже при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела - до 2600-2800 г, своеобразными лимфатическими отеками рук, ног и верхних частей туловища и шеи (синдром Бонневи-Ульриха), которые вскоре проходят без лечения.

С первого года жизни отмечается отставание в росте. В препубертатном и пубертатном периоде выявляется резко выраженный половой инфантилизм.

Больные отличаются весьма специфической внешностью, которая получила название фенотипа Шерешевского-Тернера. Обязательными симптомами являются низкий рост (120-150 см), короткая широкая шея с низкой линией роста волос, кожные складки, идущие от сосцевидных отростков к акромиальному («шея сфинкса»), высокое небо, низкорасположенные ушные раковины, деформация локтевого сустава, широко расставленные соски молочных желез, множественные пигментные пятна на коже. Непостоянные признаки - аномалии прикуса, косоглазие, третье веко, щитовидная грудная клетка, крыловидные лопатки. У 38 % больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16 % - пороки развития сердечно - сосудистой системы.

Больные типичной формой дисгенезии гонад имеют женский фенотип, наружные половые органы сформированы по нейтральному (женскому) типу, малые половые губы не развиты, девственная плева име­ет характерный для допубертатного возраста вид, оволосение лобка скудное или отсутствует.

При ректоабдоминальном исследовании матка не опреде­ляется или очень мала, яичники не пальпируются. При осмотре в детских влагалищных зеркалах обнаруживают маленькую шейку мат­ки, гладкие стенки влагалища, отсутствие симптома «зрачка» и вла­галищного секрета.

По данным пневмопельвиографии, УЗИ, гонады представляют собой тонкие (шириной около 0,3-0,5 см) соединительнотканные тяжи. Микроскопически эти тяжи состоят из соединительной ткани или эле­ментов коркового и мозгового вещества яичников, находящихся в недифференцированном состоянии. Возможно присутствие семен­ных канальцев, окруженных клетками Лейдига. Лапароскопия подтверждает гипоплазию половых органов.

Характерна повышенная секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и низкая — эстрогенов и прогестерона.

Диагностика синдрома Шерешевского-Тернера у детей, подростков и взрослых не представляет затруднений и основана на наличии стигм, малого роста, отсутствии развития вторичных половых признаков, ЗПР, первичной аменореи.

Для подтверждения диагноза используется медико-генетическое консультирование (отсутствия полового хроматина).

Рентгенологическое исследование кистей рук и лучезапястных суставов обнаруживает отставание биологического (костного) возраста от календарного на 2-7 лет.

Стертая форма дисгенезии гонад. Наибольший интерес и сложности в диагностике представляет стертая форма дисгенезии гонад. Само название свидетельствует о значительной вариабельности клинических проявлений этой формы.

Причиной заболевания является наличие хромосомной аномалии в кариотипе больных. При этом типе дисгенезии гонад наиболее часто встречается мозаицизм 45Х/46ХХ. Как правило, тяжесть клинических проявлений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клеточных клонов. Чем выше процент клона 45Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского-Тернера. Преобладание нормального клеточного клона 46ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад.

У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развития вторичных половых признаков при наличии первичной аменореи; у 20 % больных в нормальные сроки наступает менархе, у 10 % больных отмечают относительно регулярные менструации в первые 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменарею и вторичную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны. При УЗИ и лапароскопии выявляются резко гипопластичные гонады.

У большинства женщин с мозаичным кариотипом 45Х/46ХХ и сохраненной репродуктивной функцией, наступившая беременность заканчивается самопроизвольными выкидышами на разных сроках или рождением детей с пороками развития и хромосомными синдромами.

«Чистая» форма дисгенезии гонад. При этой форме дисгенезии гонад (называемой также синдромом Свайера, овариальной агенезией) чаще сохранены обе хромосомы, но кариотип может быть женским (46ХХ) и мужским (46ХУ); иногда наблю­дается мозаицизм.

Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46ХХ до сих пор не ясны. Причинами могут быть генные и хромосомные мутации, а также неблагоприятные воздействия на организм матери в ранние сроки беременности, ведущие к гибели первичных половых клеток (гоноцитов). Половые железы без половых клеток не секретируют гормоны, поэтому половые органы развиваются по индифферентному женскому типу даже при кариотипе 46ХY. Таких но­ворожденных считают девочками и воспитывают в женской психосек­суальной ориентации.

Характерны нормальный или высокий рост, телосложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального, отсутствуют соматические пороки развития и выраженный половой инфантилизм.

Вторичные половые признаки и менструации отсутствуют. При осмотре выявляют недоразвитые молочные железы, отсут­ствие или слабое оволосение подмышечных впадин и лобка. Наружные половые органы инфантильны, внутренние половые органы не пальпируются. По данным УЗИ, лапароскопии выявляют маленькую матку с тонкими трубами, тяжи вместо яичников. Гистологически тяжи состоят из соединительной тка­ни, напоминающей овариальную строму, иногда с вкраплением в нее эпителиальных клеток типа Лейдига или единичных дегенерирующих премордиальных фолликулов без половых клеток.

Секреция эстрогенов и прогестерона резко снижена, в то время как секреция ЛГ и ФСГ высокая.

Костный возраст моложе календарного на 2-4 года.

При кариотипе 46ХУ отмечается повышенная частота возникновения гормонально-активных опухолей в дисгенетических гонадах. В связи с этим необходимо обязательное удаление дисгенетических гонад при кариотипе 46ХУ и отсутствии полового хроматина.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Это заболевание связано с дисгенезией тестикул. Поэтому карио­тип больных — 46XY; может быть мозаицизм или структурные пере­стройки хромосом, при этом в кариотипе всегда имеется Y-хромосома.

В этиологии заболевания решающую роль играют генные нарушения. В результате гибели половых клеток половая железа не продуцирует гормон эмбрионального тестикула, способствующий рассасыванию зачатков матки, поэтому половые органы развиваются по женскому типу. Новорожденных регистрируют девочками и воспитывают соответственно полу. В некоторых случаях тестикулы синтезируют андрогены, что ведет к маскулинизации больных.

Для больных характерна нормальная длина тела, хорошее физическое развитие, в строении фигуры отмеча­ются маскулинные черты (широкие плечи, узкий таз и др.). У них отмечаются также соматические аномалии развития, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период полового созревания маскулинизация усиливается, молочные железы не развиваются, однако половое оволосение имеется, менструации отсутствуют. Наружные половые органы развиты по женскому типу с элементами вирилизации: незначительное увеличение клитора, редко - персистенция урогенитального синуса, слияние нижней трети влагалища и мочеиспускательного канала.

При ректоабдоминальном исследовании пальпируется маленькая матка или тяж на ее месте. С одной стороны от матки определяется увеличенная гонада или опухоль. УЗИ подтверждает эти данные. Во время диагностической лапароскопии обнаруживаются недоразвитая матка и маточные трубы. Гонады имеют смешанное строение. Как правило, у этих пациенток при лапароскопии обнаруживают с одной стороны фиброзный тяж, с другой - недоразвитое яичко. К 20-25 годам жизни у 75 % больных развивается опухоль гонады (дисгерминома, гоноцитома или гонадобластома). Обычно с развитием опухоли у больных увеличивается маску­линизация или появляются симптомы феминизации с развитием мо­лочных желез.

Гормональный статус характеризуется высоким уровнем секреции ЛГ и ФСГ, низким — эстрогенов и прогестерона, повышен­ным—тестостерона.

В диагностике большое значение имеют анамнестические данные и осмотр больных. Обязательными являются определение кариотипа, ультразвуковое исследование половых органов и лапароскопия с биопсией гонад.