25 Виды гибели клеток: некроз апоптоз. Механизмы развития

Некроз(Н) — смерть повреждённой клетки, сопр-яся необратимым прекращением её жизнед-ти. Н. яв-ся завер-им этапом клеточных дистрофий или следствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной (разрушающей) силы. Н. сопр-ся восп-ной реакцией. Паранекроз и некробиоз Н-у предшествуют паранекроз (метаболические и структурные изменения ещё обратимы) и некробиоз. На этапе некробиоза патогенные изменения приобретают необратимый характер и приводят к некрозу. Осн. звенья патогенеза некроза те же, что и при повреждении клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности адаптивных механизмов (защиты и регенерации повреждённых структур, компенсации нарушенных процессов в клетке). Лизис и аутолиз Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису) при помощи лизосомных ферментов и свободных радикалов. Гидролиз внутриклеточных компонентов и межклеточного вещ-ва происходит под влиянием ферментов лизосом альтерированных клеток. Высвобождению лизосомных ферментов способствует развитие внутриклеточного ацидоза.Деструкция повреждённых компонентов клеток осуществляется при участии активных форм О2 и свободных радикалов. Факты интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных реакций описаны при остром воспалении, механическом повреждении, на определённых этапах развития инфаркта (частной формы некроза, развивающегося вследствие нарушения кровоснабжения ткани), опухолевого роста (сопровождается гибелью большого числа как злокачественных, так и окружающих нормальных клеток) и других патологических процессах.

Эти два механизма обеспечивают саморазрушение структур клетки (аутолиз).

Разрушение повреждённых и некротизированных клеток происходит и при участии других клеток — фагоцитов, а также микроорганизмов. В отличие от аутолитического распада, последний механизм обозначают как гетеролитический.

А П О П Т О З* Форма гибели отдельных клеток, Возникает под действием вне-или внутриклет-х факторов.* Осущ-ся путём активации специал-ых внутрик-ых пр-ов.

* Регул-ся опр-ми генами

Апоптоз – програм-ая клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый пр-с, кот-ый запускается специф-ми сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреж-ых клеток. Это один из фундаментальных мех-ов тканевого гомеостаза.

Особенно значима роль апоптоза в след-их пр-ах:1 эмбр-ом развитии; 2 удалении стареющих клеток в зрелых тканях;3 иммунных реакциях; 4 реакциях тканей на действие повр-их факторов; 5 развитии ряда дегенеративных и инф-ых заб-ий; 6 опухолевом росте.

Для апоптоза характерно

1-Нет внешнего возд-ия, повреж-его клеточную мембрану 2-Ядро сморщ-ся, а хроматин конденс-ся лишь на конечных стадиях пр-са 3-Не повреж-ся внутриклеточные мембр-е стр-ры 4-Не разв-ся восп-ая реакция 5-Нарушается энергообр в митохондриях 6-Элементы цитоплазмы отщепляются в мембранных пузырьках и поглощаются соседними клетками  

7-На месте погибшей клетки не форм-ся соед-ая ткань  

ИЗМЕНЕНИЯ при апоптозе. 1)Сжатие клетки--Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, расп-ся более компактно. 2)Конденсация хроматина--формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец.

В пр-се реализации апоптоза условно выделяют 4 стадии.

1 - Стадия инициации—инфор-ые сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам яв-ся сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутрикл-ым регуляторным стр-ам и молекулам.

2 - Стадия программирования—специализ-ые белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы, либо блокируют потенциально летальный сигнал.

3 - Стадия реализации программы—закл-ся в гибели клетки, осущ-ой посредством активации протеаз и эндонуклеаз. Исполнителями пр-са «умертвления» клетки яв-ся Ca2+,Mg2+‑зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы.

В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней форм-ся и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

4 - Стадия удаления фрагментов погибших клеток

26 специфич и неспецифич ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ Повреждение клетки — результат воздействия на неё множества патогенных агентов. Причины повреждения клетки классифицируют по природе патогенных факторов, их происхождению и эффектам. Природа повреждающего фактора может быть физич-ой, хим-ой и биол-ой. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ повреждения . Основные механизмы повреждения клетки Расстройства энергетического обеспечения клетки Снижение интенсивности и эффек-ти ресинтеза АТФ, Нарушение транспорта энергии АТФ, Нарушение использования энергии АТФ,Повреждение мембран и ферментов клетки, Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ, Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных).,Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие, Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и синтеза их de novo, Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов,Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл,Дисбаланс ионов и воды в клетке,Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле,Нарушение трансмембранного соотношения ионов, Гипергидратация клеток,Гипогидратация клетокНарушения электрогенеза, Расстройства энергетического обеспечения клетки Механизмы нарушения энергообеспечения в повреждённой клетке. Нарушения ресинтеза АТФРесинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряжённый с фосфорилированием АДФ. Спец повреждения развив под действием опред патаген фактора на различные клетки или в определен видах клетки при Действии разных поврежд факторов.: осмотич давление, разобщители,гиперальдестеронемия Неспец поврежден развивается при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патаген агентов: ацидоз.денатурация молекул белка. Дисбаланс ион воды

    Повреждение клеток  может быть спец-им и неспец-им.

    Специф-ие формы  повреждения  можно  усмотреть  при анализе любого его вида. Н-р, при механ-ой травме -это нарушение целостности структуры ткани, при иммунном гемолизе  -  изменение св-в мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, радиационное повреждение – обр-ие  свободных  радикалов с последующим нарушением окис-ых пр-ов.   Спец-им повреждениям  клеток сопутствуют или следуют за ними и общие неспец-ие проявления повреждения.      _Первым и наиболее общим неспец-им выраж повреждения клетки, вызванного любым агентом,яв-ся нарушение неравновесного состояния клетки и среды.  Орг-м обладает массой приспособлений с помощью кот он поддерживает состояние,  препятствующее уравновешиванию диффузионных, осмотических, тепловых,  электр-их пр-ов с окружающей средой.     С энергетической точки зрения,  повреждение сопр-ся высвобождения допол-ой энергии в виде тепловой, электр-ой  (потенциал повреждения),  хим-ой (снижение редокс-потенциала) и структурной энергии клеток и тканей.  Структурная энергия   освобождается   при денатурации структур цитоплазмы и клеточных  органоидов.  Денатурация  -повреждение молекул белка,  имеет много показателей,  такие,как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.     Этот пр-с в хим-ом смысле сопр-ся сглаживанием, исчезновением третичной и четвертичной структур белка, расплавлением полипептидных цепей.     Повреждение клеток выраж-ся еще и нарушением структуры и ф-ии мембран. Любое нарушение сопр-ся изменением прониц-ти клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки.  Повреждение клеточных мембран может  быть  обусловлено  деструкцией их липидных или белковых компонентов.      

Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных ф-ий:     1) мембранного транспорта;     2) изменение прониц-ти мембраны;     3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания";     4) изменение подвижности мембран и формы клеток;     5) изменение синтеза и обмена мембран.      _Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента конц-ции. При этом нарушается ф-ия клеточных насосов и ингибируются пр-сы регуляции обмена в-в м-у клеткой и окружающей ее средой. В зависимости от вида  проходящих  по  каналу ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу. Особое значение имеет работа  Na-K-насоса.     Повреждение Na-K-насоса  вызывает  освобождение ионов К из клетки и накопление в ней ионов Na,  что  характерно  для гипоксических состояний,  токсических повреждений клетки (яд кобры,  каракурта), инф-ых поражений, аллергии, снижения  темп-ры  внешней среды.       Повреждение мембран митохондрий яв-ся ключом клеточного повреждения. Ишемическое  повреждение  митохондрий приводит к  нарушению ф-ции Na-К-АТФазного насоса,  постепенному накоплению в клетке Na и потере ею калия,  что в совокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результате повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и увел-ся  его связь с кальмодулином,  что,  в свою очередь,  приводит к расхождению  клеточных  стыков,  активации фосфолипаз. Эндоплазм-ая сеть накапливает воду и ионы, разв-ся  гидропической  дистрофии. Усиление гликолиза сопр-ся истощением гликогена,  накоплением лактата и снижением рН.           _Прониц-ть мембран позволяет поддерживать не только постоянство электролитного состава клетки ионный гомеостаз, но и опр-ые, резко  выраженные различия ионного состава внутрикл-ой и внешней среды.

    В качестве  примера  изменения  прониц-ти для ионов мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать  на специфический гемолиз.  Процесс гемолиза начинается с увеличения прониц-ти мембраны эритроцитов для  ионов  К,  Na,Ca. Наруш  фун-я Na-К-насоса,  из эритроцитов выходит К, а входит Na.  Увел-ся прониц-ть мембран для молекул глюкозы, а-к.     _Коммуникация клеток и их "узнавание" ..     При различных пат-их пр-ах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) пов-ые антигены могут изменяться. Н-р, изменения гликолипидов мембраны  делают  ее  более доступной воздействию антител. Межклеточное взаимод-ие клеток связаны с клеточной рецепцией, нарушение кот-ой ведет к патологии клеток.      _Подвижность мембран и форма клеток . 2 типа изменений; 1)выпячивание мембраны наружу - экзотропия, 2)выпячивание мембраны  внутрь  цитоплазмы - эзотропия.            Следующим несп-им проявлением повреждения клетки - потенциал повреждения (мембранный  потенциал),  кот-й представляет собой разность потенциалов м-у неповрежденной и поврежденной  ее  пов-ми. Поврежденная клетка становится электроотриц-ой по отношению к своим неповр-ым  участкам. Разность потенциалов  обусловлена уменьш-ем кол-ва ионов К на повр-ой пов-ти.     Одним из важнейших неспец-их выражений  повреждения тканей  и клеток яв-ся нарушение обмена воды в тканях и клетках.  Оно закл-ся в том, что в поврежденной клетке вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окруж-юю среду. Увел-ся содержание  экстрацеллюлярной воды  и  возникает  травматический отек.  Н-р отек мозга.

     _Изменение электропроводности выражает  прежде всего изменение емкостных св-в не только  поверх-ных  цитоплазм-их,  но  и внутренних мембран эндоплаз-ой сети и клеточных органоидов, кот-е выполняют роль конденсаторов,  а  содержимое клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды. В  митохондриях  поврежд клетки происходят различные нарушения активности окисл-ых ферментов  (цитохромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточного дыхания снижается, активируются внутриклет-ые протеазы,что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и снижению рН клеточной среды.  Эти процессы лежат в основе  аутолиза поврежденных клеток.      _Уменьшение окисл-го фосфорилирования, оценивающееся отношением убыли неорг-го Р к количеству поглощаемого кислорода,  так же может служить признаком повреждения клетки.

    Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом . клеток (рН падает до 6 и ниже).  Ацидоз - один из наиболее важных и легко измеряемых  показателей повреждения клетки.       В пат-их  условиях возникают конкурентные взаимоотн-ия м-у лабилизаторами и  стабилизаторами  лизосомных мембран,  если они в пользу первых, прониц-ть мембран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму. В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет.     Нарушение ф-ции лизосом может  носить  наследственный характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом одного или  нескольких  лизосомных  ферментов, что ведет к накоплению в клетке в-в, кот-е в норме метаболизируются этим ферментом.  Примерами таких болезней яв-ся гликогенозы,  гепатозы  и  т.д.  Синонимами их служат "болезни накопления".

27 ПАТОГЕНЕЗ ПОВРЕЖДЕНИЯ МЕМБРАН Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также — что особенно важно — в переходе обратимых изменений в ней в необратимые. Согласно жидкостно-мозаичной модели, мембрана клетки — жидкая динамическая система с мозаичным расположением белков и липидов. Основу мембраны составляют молекулы фосфолипидов (липидная фаза), полярные (ионные) «головки» которых направлены к водной среде, т.е. к гидрофильным поверхностям мембраны (гидрофильная зона), а неполярные части — «хвосты» — внутрь мембраны (гидрофобная зона). В фосфолипидной среде «взвешены» белковые молекулы, часть из которых полностью погружена в мембрану и пронизывает их толщу (так называемые интегральные белки), а часть расположена поверхностно (периферические белки). Периферические белки не проникают в толщу мембраны и удерживаются на её поверхности главным образом электростатическими силами. Механизмы повреждения мембран клеток. СРР — свободнорадикальная реакция.,Свободнорадикальные реакции,Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез Пг и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов. Этапы. Процесс СПОЛ можно условно разделить на три этапа 1) кислородная инициация («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);,2) генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);.3) продукция перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).