Болезнь виллебранда

Заболевание имеет доминантный тип наследования. В 60–70% случаев болеют женщины. Характерен клинический полиморфизм, связанный с неоднородностью структуры фактора VIII.

Фактор VIII (антигемофильный глобулин) — белковый комплекс, состоящий из нескольких субъединиц. Составные части белкового комплекса синтезируют разные виды клеток (гепатоциты — фактор VIII:C, эндотелий и мегакариоциты — фактор VIII:W). Гетерогенность болезни вызвана её патогенезом: возможно снижение синтеза разных субъединиц фактора VIII, его прокоагулянтной части, нарушение структуры белка и т.д.

Приобретённый синдром Виллебранда бывает при лимфопролиферативных и ревматических заболеваниях, системной красной волчанке, ДВС, амилоидозе, острых отравлениях пестицидами. Фактор VIII:W — белком острой фазы воспаления. Его количество может возрасти в острой или хронической стадиях различных заболеваний, при стрессе, беременности, терапии эстрогенами, физических упражнениях. Повышенное содержание фактора VIII:W при геморрагическом васкулите — доказательство повреждения эндотелия сосудов.

Нарушения тромбоцитарных факторов свёртывания

Тромбоцитопении — заболевания и синдромы со снижением количества тромбоцитов (менее 150ξ10⁹/л). Различают наследственные и приобретённые тромбоцитопении.

● Наследственные тромбоцитопении. Патогенез изучен недостаточно. Укорочение жизни тромбоцитов объясняют дефектом структуры их мембраны или энергетических процессов клетки, что вызвано дефицитом ферментов. Наблюдают нарушение микроциркуляторного гемостаза и петехиально-пятнистый тип кровоточивости.

● Приобретённые тромбоцитопении — результат недостаточной продукции тромбоцитов костным мозгом, повышенного разрушении или потребления их в сосудистом русле, органах макрофагальной системы, при внутрисосудистом тромбообразовании (табл. 9-17). Приобретённые тромбоцитопении развиваются при инфекционных заболеваниях, хронической экзогенной или эндогенной интоксикации любого генеза (химические вещества, лекарственные препараты, алкоголь, уремия, тяжёлые заболевания печени), гипер- и метапластических поражениях костного мозга, лучевой и цитостатической терапии. Механические повреждения тромбоцитов обнаруживают при экстракорпоральном кровообращении, протезировании клапанов сердца. Повышенная секвестрация в селезёнке при спленомегалии — следствие цирроза печени, портальной гипертензии, туберкулёза селезёнки, миелопролиферативных заболеваний, болезней накопления. При гипо- и апластических состояниях кроветворения с геморрагическим синдромом возникают, как правило, необратимые изменения тромбоцитопоэза (низкое количество мегакариоцитов костного мозга, тромбоцитопения разной степени). Тромбоцитопении разведения наблюдают при больших потерях крови; тромбоцитопении распределения обусловлены повышенной секвестрацией тромбоцитов в селезёнке при спленомегалии. Тромбоцитопении могут иметь иммунный характер (табл. 9-18), агглютинация и последующее разрушение тромбоцитов происходят вследствие выработки ауто- или аллоантител и циркулирующих иммунных комплексов.

Лабораторная диагностика тромбоцитопений основана на определении количества тромбоцитов, их морфологии и функций, количества и морфологии мегакариоцитов костного мозга.

Таблица 9-17. Основные причины тромбоцитопений

Патогенетические механизмы	Клинические ситуации и патологические состояния
Нарушение образования тромбоцитов	Гипо- и апластические состояния, лейкозы, метастазы в костный мозг, ионизирующее облучение, химиотерапия, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, вирусные инфекции, сепсис, милиарный туберкулёз и др.
Повышенное потребление тромбоцитов	Кровопотеря, ДВС, гигантская гемангиома, тромбоз, геморрагическая тромбоцитемия
Повышенная деструкция тромбоцитов (внутриклеточный, внутрисосудистый гемолиз)	Анемии гемолитические, лекарственные, вирусные; системная красная волчанка; лимфопролиферативные заболевания; посттрансфузионные реакции и др.
Механические повреждения тромбоцитов	Протезирование клапанов сердца, экстракорпоральное кровообращение
Интоксикация:
экзогенная	Химические вещества, лекарственные препараты, алкоголь
эндогенная	Уремия, тяжёлые заболевания печени
Повышенная секвестрация в селезёнке (гиперспленизм)	Спленомегалия при циррозе печени, портальной гипертензии, гистиоцитозах, болезнях накопления, болезни Гоше, синдроме Фелти, туберкулёзе селезёнки, миелопролиферативных заболеваниях, гемолитические анемии

Таблица 9-18. Иммунные тромбоцитопении

Заболевания	Характеристика антитромбоцитарных антител
Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура	Аутоантитела против неизвестных антигенов тромбоцитов больного (обычно гликопротеидов Ib, IIa, IIIa)
Гаптеновая (гетероиммунная) тромбоцитопения	Гаптеновые аутоантитела против изменённых или чужеродных антигенов, адсорбированных на поверхности тромбоцитов
Лекарственная тромбоцитопения	Антитела против комплекса лекарств (хинина, гепарина натрия) с тромбоцитарным антигеном
Тромбоцитопения, ассоциированная с вирусной инфекцией	Антитела против антигенов вирусов, фиксированных на поверхности тромбоцитов или изменённых антигенов тромбоцитов
Аллоиммунная тромбоцитопения	Аллоантитела против аллоантигенов тромбоцитов плода или донора
Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопеническая пурпура	Аллоантитела матери против аллоантигенов плода, унаследованных от отца и отсутствующих у матери

Тромбоцитопатии — группа наследственных заболеваний и приобретённых синдромов с нарушениями структуры мембраны клетки, обмена аденил-нуклеотидов, серотонина, кальция, дефицитом белка, чувствительного к тромбину или фактору Виллебранда и др. Тромбоциты при этих заболеваниях функционально неполноценны. Возможны морфологические аномалии — анизоцитоз, так называемые серые пластинки и др. Количество тромбоцитов при тромбоцитопатиях может быть нормальным.

● Наследственные тромбоцитопатии.

◊ Синдром Чедиака–Хигаси (дисфункция тромбоцитов при нарушении их структуры).

◊ Болезнь Виллебранда в сочетании с дефектом плазменного гемостаза и тромбоцитарного фактора 3.

◊ Тромбодистрофия Бернара–Сулье (первичная аномалия мегакариоцитов и тромбоцитов).

◊ Дефицит гликопротеина и другие дефекты ультраструктуры тромбоцитов. Характерен макроцитоз тромбоцитов (6–8 мкм), их гигантские формы.

◊ Синдром Вискотта–Олдрича — тромбоцитопения, тромбоцитопатия, обилие микроформ менее 1,5 мкм.

◊ Синдром Фанкони — дефект стволовой кроветворной клетки.

◊ Тромбастения Глянцманна — отсутствие на плазматической мембране тромбоцитов комплекса гликопротеинов IIa/IIIb.

● Приобретённые тромбоцитопатии могут возникать при опухолях кроветворной ткани, дефиците витамина В₁₂, уремии, циррозе, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, ДВС-синдроме, блокаде тромбоцитов макро- и парапротеинами, авитаминозе С, гормональных нарушениях. Тромбоцитопатии могут возникнуть под действием лекарственных, токсических, лучевых факторов, при массивных гемотрансфузиях.

Тромбоцитозы — увеличение количества тромбоцитов. Различают реактивные и опухолевые тромбоцитозы.

● Реактивные тромбоцитозы носят временный характер, возникают после спленэктомии, острой кровопотери и острого гемолиза, после операций, при злокачественных новообразованиях, ревматоидном артрите, туберкулёзе, язвенном колите, остеомиелите и др.

● Опухолевые тромбоцитозы возникают при миелоидных лейкозах и других миелопролиферативных заболеваниях. Большая масса тромбоцитов нарушает свёртывание крови с развитием геморрагического синдрома. Гипертромбоцитоз (более 1 млн тромбоцитов) с геморрагическим синдромом называют геморрагической тромбоцитемией.

Тромбофилия, или тромботическая болезнь — состояние организма с повышенной склонностью к внутрисосудистому свёртыванию крови, тромбообразованию. На этом фоне различные факторы внешней и внутренней среды организма могут индуцировать тромбиногенез и вызывать в определённых условиях тромбоз. По происхождению тромботическая болезнь может быть наследственной и приобретённой.

● Наследственные тромбофилии — фактор риска мигрирующего венозного и артериального тромбоза у молодых людей. Эта патология наиболее часто связана с дефицитом антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), структурными и функциональными изменениями прокоагулянтов (дисфибриногенемией, диспроконвертинемией), недостаточностью фибринолиза.

● Приобретённые тромбофилии возникают при одновременном нарушении различных звеньев системы гемостаза. Тромбозу могут способствовать увеличение концентрации факторов I, VII, VIII, XIII, повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение антикоагулянтной или фибринолитической активности, а также антитромбогенной активности стенки сосудов. Подобные изменения возможны при беременности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, ожирении, ДВС-синдроме, злокачественных новообразованиях, заболеваниях сосудов, иммунопатологических процессах, лечении рядом препаратов (например, гепарином натрия) и т.д.