Антибиотики макролиды и азалиды

Представители группы:

1. природные макролиды: эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин;

2. полусинтетические макролиды: азитромицин, миокамицин, рокситромицин, ди-ритромицин, флуритромицин.

Классификация макролидов по химической структуре:

1. I группа - 14-членные макролиды: эритромицин, олеандоми­цин, рокситромицин (рулид), диритромицин и др.;

1. II группа - 15-членные макролиды: азитромицин (азивок, азитрокс, азитроцин, зимакс, зи-фактор, сумамед, сумазид)  из-за наличия в своем составе атома азота - относят к новой группе антибиотиков – азалидам;

2. III группа - 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозами­цин, мидекамицин (макропен), кларитромицин (биноклар, клабакс, клацид).

Фармакодинамика:

1. оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие  взаимодействие с рецепторами бактериальных рибосом  подавление синтеза белка  замедление роста и размножения бактерий;

2. при относительно низкой плотности микроор­ганизмов макролиды, применяемые в высоких дозах, могут ока­зывать и бактерицидное действие, особенно в отношении бакте­рий, находящихся в фазе роста;

3. эритромицин - «золотой стандарт» макролидов обладает высокой противомикробной активностью в от­ношении грамположительных кокков (β-гемолитических стреп­тококков группы А, пневмококков, золотистого стафилококка, за исключением не чувствительных к метициллину штам­мов бактерий), возбудителя коклю­ша, палочки дифтерии, возбудителя эритразмы, моракеллы, легионеллы, хламидий, микоплазмы, уреаплазмы; эффективен в отношении гемофильной палочки, возбудителя раневой инфекции при укусах животных;

4. эритромицин неэффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов вида энтеробактер, псевдомонад (не может проникнуть через их клеточную оболочку);

5. кларитромицин и джозамицин также эффективны в отноше­нии спиралевидной бактерии Н. pillory;

6. макролиды достаточно эффективны в отношении пиогенных кокков, однако азитромицин превосходит остальные препараты этой группы по своей активности в отношении гонококков;

7. все макролиды обладают приблизительно одинаковой активностью в отношении пневмококков, однако 16-членные макролиды эффективны в отношении пенициллин-резистентных штаммов пневмококков;

8. кларитромицин, в меньшей мере азитромицин и эритроми­цин, эффективны в отношении возбудителя лепры и внутриклеточного комплекса М. avium (частый возбудитель присо­единившихся инфекций у пациентов, страдающих СПИДом);

приобретенная (вторичная) резистентность к макролидам раз­вивается достаточно быстро  курс лечения препаратами этой группы не должен превышать 7 дней, в случае необходи­мости продолжения терапии макролиды комбинируют с антибио­тиками других групп.

Фармакокинетика:

1. кислотоустойчивость макролидов различна – максимальная у олеандомицина и 16-членных макролидов;

2. таблетки и капсулы макролидов рекомендуется запивать щелочным питьем, например, щелочной минеральной водой;

3. пути введения: перорально и в/в (эритроми­цин, спирамицин)  в/м и п/к инъекции не применяют из-за местнораздражающего действия препаратов;

4. при пероральном приёме:

- биодоступность макролидов – 30 - 70 %;

- максимальная концентра­ция в плазме крови - через 1 - 3 часа;

- продолжительность действия эритромицина и олеандомицина – 5 – 6 часов, азитромицина – 20 часов и более, остальных макролидов – 8 – 12 часов;

- кратность приёма: эритроми­цин и олеандомицин – 4 раза, азитромицин – 1 - 2 раза, а остальные макролиды – 2 - 3 раза в сутки;

1. связь с белками плазмы крови в основном – 60 - 70 %;

2. легко проникают через гистогематические барье­ры и клеточные мемб­раны и накапливаются в тканях  эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями;

3. захватываются фагоцитами, полиморфными лейкоцитами и макрофагами и транспортируются ими к очагу инфекции, где и высвобождаются в присутствии бактерий (при этом их концент­рация в фагоцитарных клетках в 15—20 раз выше, чем во внекле­точной жидкости);

4. через гематоэнцефалический барьер макролиды про­никают плохо  для лечения воспалительных заболеваний мозга, как правило, не используются;

5. выводятся в основном, с желчью;

6. кумуляции макролидов в организме способствует любая патология печени, что требует коррекции дозы препаратов.

Побочное действие:

1. диспепсические явления, холестаз (застой желчи), стоматиты и гингивиты;

2. длительный приём эритромицина и кларитромицина  обратимые ототоксические реакции, суперинфекция в ЖКТ и/или во влагалище;

3. на месте в/в введения возможно развитие флебитов;

Противопоказания:

1. гиперчувствительность к антибиотикам группы макролидов;

2. тяжелые нарушения функции печени;

3. джозомицин  нарушения ритма сердца и сни­жение остроты слуха;

4. азитромицин, кларитромицин, рокситромицин  беременность и кормление грудью;

5. мидекамицин и эритромицин  кормление грудью.

Взаимодействие с ЛС других групп:

5. макролиды не следует назначать на фоне приема антацидных ЛС, содержащих соли алюминия или магния  снижа­ют всасывание антибиотиков;

6. 14- и 16-членные макролиды нарушают в печени биотранс­формацию таких ЛС, как левомицетин, теофиллин, циметидин, метилпреднизолон, варфарин, карбамазепин, дигидроэрготамин  снижается скорость их выведения и они кумулируются в организме;

6. макролиды нельзя комбинировать:

- с левомицетином (конкурентный антагонизм);

- с антигистаминными ЛС II поколения (усиле­ние их гепатотоксичности);

- эритромицин и олеандомицин  с аминогликозидами, полимиксинами, гликопептидами (ванкомицин, капреомицин, тейкопланин) из-за усиления ототоксичности;

7. макролиды химически не совместимы с витаминами группы В и С, антибиотиками группы тетрациклина, левомицетином, цефалотином, гепарином и дифенином  нельзя вводить в одном шприце.

Контрольные вопросы:

1. Какие группы антибиотиков вы знаете?

2. Каковы показания для назначения антибиотиков?

3. Назовите представителей группы пенициллинов.

4. Назовите представителей группы цефалоспоринов.

5. Назовите представителей группы макролидов.

6. Назовите представителей группы аминогликозидов.

7. Назовите представителей группы тетрациклина.

8. Каковы правила применения антибиотиков?

9. Какие побочные эффекты чаще всего наблюдаются при применении антибиотиков?

Лекция №10

ТЕМА: «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ГЕНЕЗА: СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА»

План лекции

1. Клиническая фармакология сульфаниламидных препаратов.

2. Клиническая фармакология хинолинов и хинолонов.

3. Клиническая фармакология фторхинолонов.

4. Принципы назначения противомикробных препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Сульфаниламиды

Представители группы сульфаниламидов:

1. сульфаниламиды короткого действия (стрептоцид, норсульфа­зол, этазол, уросульфан, сульфадимезин и др.);

2. сульфаниламиды средней продолжительности действия (сульфазин, сульфаметоксазол и др.);

3. сульфаниламиды длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);

4. сульфаниламиды сверхдлительного действия (сульфален, сульфадоксин и др.);

5. сульфаниламиды местного действия:

- для лечения инфекций желудочно-кишечно­го тракта (сульгин, фтазин, фтала­зол);

- для лечения глазных инфекций (сульфацил-натрий, сульфапиридазин-натрий);

- для лечения гнойных ран – сульфаргин, мафенид, альгимаф;

6. комбинированные лекарственные формы сульфаниламидов:

- сульфаметоксазол + триметоприм  ко-тримаксозол, бактрим, бисептол, берлоцид, гросептол, ориприм, септрин и др.;

- сульфамонометоксин + триметоприм  сульфатон;

- сульфаметрол + триметоприм  лидаприм;

- для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона: салазопиридазин, сульфасалазин, салазодиметоксин.

Фармакодинамика:

1. сульфаниламиды – аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в синтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов;

2. попадая в клетку микроба, сульфаниламиды вместо ПАБК вступают в реакцию образования фолиевой кислоты  синтезируется функционально неактивный аналог фолиевой кислоты  рост микроорганизма прекращается;

3. при вытеснении сульфаниламидов избытком ПАБК или при преждевременном прекращении приема препаратов  рост микроорганизмов может возобно­виться  бактериостатическое действие;

4. к сульфанилами­дам относительно быстро развивается приобретенная (вторичная) резистентность из-за мутации бактерий и появления у них способности вырабатывать избыточное количество ПАБК и потери проницаемости клеточной оболочки для сульфанила­мидов;

5. сульфаниламиды обладают достаточно широким спектром про­тивомикробного действия:

- подавляют рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (иерсинии, клебсиеллы, сальмонеллы, стрептококки, стафилококки, пневмококки, гонококки, кишечная палочка, шигеллы и т.д.);

- сульфапиридазин и сульфамонометоксин оказывают бактериостатическое действие на хламидии, токсоплазму, протей, нокардии и маля­рийные плазмодии;

- сульфанилами­ды могут стимулировать рост риккетсий.

1. сульфаниламиды в одной лекарственной форме комби­нируют с триметопримом, реже - с пириметамином  повышение (синергиз­м) противомикробной активности обоих ингредиентов;

2. комбинированные лекарственные формы сульфа­ниламидов обладают более широким спектром противомикроб­ной активности (помимо вышеперечисленных микроорганизмов, они влияют на актиномицеты, аэромонады, гемофильные палочки, легионеллы, пневмоцисты) и лучше переносятся пациентами.

Фармакокинетика:

1. пути введения сульфаниламидов: перорально, в/м (сульфален), в/в (сульфацил, норсульфазол), наружно в виде мазей (стрептоцидовая, сульфатиазола серебра);

2. хо­рошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, кроме СА, применяемых для лечения инфекций ЖКТ;

3. биодоступность – 65 - 90 %, а сульфамонометоксина -70 - 100 %;

4. максимальная концентрация в плазме крови СА короткого действия - через 1 - 2 часа, средней продолжи­тельности действия - через 2 - 4 часа, длительного и сверх­длительного действия - через 4 - 8 часов;

5. кратность приёма СА короткого действия – 4 - 6 раз, средней продолжительности – 3 - 4 раза, дли­тельного действия – 1 - 2 раза, а сверхдлительного действия - 1 раз в сутки;

6. связь с белками плазмы крови – 50 - 90 % (стрептоцид и сульфацил - не бо­лее 20%);

7. могут вытеснять из связи с белка­ми другие лекарственные средства  проявление их побочных эффектов;

8. легко проникают в ткани и жидкости организма (в легкие, ткани среднего уха, мин­далины, плевральную, синовиальную, асцитическую жидкости);

9. биотрансформация сульфаниламидов происходит в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках (метаболиты сульфаниламидов не обладают противомикробной активностью);

10. при закислении мочи сульфаниламиды могут выпадать в осадок и вызывать повреждение эпителия почечных канальцев;

11. выводятся сульфаниламиды преимущественно путем клубочковой фильтрации;

12. часть сульфаниламидов при­сутствует в моче в виде метаболитов, а часть — в неизмененном виде  возможно использование СА для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей;

13. сульфаниламиды дли­тельного и сверхдлительного действия выводятся с мочой медленно и сохраняют высокую концентра­цию в плазме крови из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови и интенсивной реабсорбции в почечных канальцах;

14. сульфаниламиды местного действия (невсасывающиеся СА) выводятся преимущественно с калом, их назначают 4 - 6 раз в сутки.

Побочное действие:

1. аллергические реакции (перекрёстная аллергия с другими СА, диуретиками, противодиабетическими препаратами сульфанилмочевины)  кожнная сыпь, зуд, фотосенси­билизация кожи, реже встречаются стоматиты, конъюнктивиты, узелковый полиартрит, синдром Стивенса-Джонсона;

2. при длитель­ном приеме  симптомы недостаточности фолие­вой кислоты в организме (диспепсические расстройства - тош­нота, рвота, диарея, анорексия; гипотрофия мышц, нарушения со стороны крови - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения);

3. при закислении мочи  гематурия, кристаллурия и острая задержка мочи (рекомендуется щелочное питье или прием 5 - 15 г бикарбоната натрия ежедневно в течение всего курса лече­ния сульфаниламидами).

4. у пациентов, страдающих заболеваниями печени, чаще у де­тей младшего возраста, при приеме сульфаниламидов длительно­го и сверхдлительного действия  гипербилирубинемия; у новорожденных  метгемоглобинемия  гипоксия ново­рожденного;

5. невриты, сопровождающиеся мышечной слабостью без потери чувствительности;

6. комбинированные ЛС, содержа­щие триметоприм  тератогенное действие;

7. во второй половине беременности  риск развития желтухи у новорожденных.

Противопоказания:

1. гиперчувствительность;

2. токсико-аллергические реакции на сульфаниламиды в анамнезе;

3. гипербилирубинемия (у детей);

4. мочекаменная болезнь;

5. заболева­ния кроветворной системы;

6. декомпенсированная сердечная недо­статочность;

7. беременность и кормление грудью.

Взаимодействие с ЛС других групп:

Не рекомендуются комбинации сульфаниламидов:

1. с левомицетином, парацетамолом, глюкокортикостероидами, эстрогенами, андрогенами, викасолом, никотиновой кислотой, трийодтиронином  гипербилирубинемия;

2. с ЛС, обладающими нефро- и гематотоксическим действием;

3. с новокаином и новокаинамидом  метаболизм с образованием парааминобензойной кислоты  снижение противомикробной активности сульфанил­амидов;

4. с ЛС, являющими­ся слабыми кислотами (ацетилсалици­ловой кислотой, фенацетином, парацетамолом, хинидином, фурадонином, фуразолидоном и др.)  развитие гемолитической анемии у пациентов с врожденным дефицитом фер­мента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

5. с ЛС, вытес­няемыми сульфаниламидами из их связи с белками (пероральными противодиабетическими ЛС  гипогликемия, антикоагулянтами непрямого действия  кровотечения);

6. пациентам с дефицитом фер­мента ацетилтрансферазы  разви­тие «синдрома красной волчанки» (головная боль, тахикардия, лихорадка, кожная сыпь, выпот в плевральную полость, диспеп­сические расстройства).