Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины)

Представители группы: кофеин, теофиллин и его лекарственные формы (эуфиллин, теобиолонг, дурофиллин ретард, теопек, теотард и др.).

Фармакодинамика:

1. подавление активности фосфодиэстеразы, приводящее к повышению в гладкомышечных клетках цАМФ и, следовательно, к бронходилатации;

2. увеличение числа А₂-пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов и блокирование активности А₁-пуринергических рецепторов, что обуславливает бронходилатацию;

3. вышеуказанные действия приводят к проявлению широкого спектра фармакологической активности теофиллина:

- устранение бронхоспазма;

- стабилизация мембран тучных клеток, что препятствует выделению медиаторов аллергии;

- уменьшение секреции бронхиальных желез;

- улучшение сократительной способности «истощённой» диафрагмы;

- усиление синтеза катехоламинов корой надпочечников;

- системное расширение сосудов, приводящее к понижению давления, в т.ч. в малом круге кровообращения;

- расширение коронарных сосудов (возможно развитие феномена коронарного обкрадывания);

- мягкое диуретическое действие путём увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции воды;

- увеличение силы и ЧСС и, следовательно, повышение потребности миокарда в кислороде;

- возбуждение дыхательного центра, улучшение функции дыхательных мышц и вентиляции лёгких.

Показания:

1. профилактика приступов бронхиальной астмы пероральным приёмом метилксантинов;

2. профилактика ночных приступов удушья путём приёма пролонгированных лекарственных форм;

3. купирование приступа бронхиальной астмы и лечение астматического статуса путём парентерального введения ЛС.

Фармакокинетика:

1. метилксантины хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность при пероральном приёме составляет 90 – 100%;

2. максимальный эффект при приёме внутрь достигается через 60 – 90 минут и сохраняется 4 – 5 часов (режим приёма 4 – 6 раз в сутки до еды);

3. максимальная концентрация ЛС в крови при ректальном введении достигается через 3 – 4 часа;

4. максимальный эффект пролонгированных форм теофиллина достигается в течение 3 – 6 часов и поддерживается в течение 12 – 24 часов;

5. при в/м введении 24% раствора эуфиллина от 5 до 25% ЛС выпадает в осадок в месте инъекции, при этом в/м инъекции болезненны;

6. целесообразно использовать 2,4% раствор эуфиллина для в/в введения (перед введением ампулу необходимо подогреть до температуры тела, а растворять следует только в изотоническом растворе хлорида натрия, т.к. 5% раствор глюкозы замедляет биотрансформацию в печени);

7. метилксантины метаболизируются в печени и выделяются с желчью;

8. ЛС имеют узкую терапевтическую широту, в силу чего дозу препарата для каждого конкретного больного требуется подбирать строго индивидуально, в противном случае высок риск развития побочных эффектов.

Побочное действие:

1. При терапевтической концентрации ЛС в крови - проходящий «кофеиноподобный» эффект (головная боль, головокружение, сердцебиение, тошнота, тремор конечностей, нарушение сна).

2. При незначительном превышении терапевтической концентрации – усиление силы и ЧСС, тахиаритмия, повышение потребности миокарда в кислороде.

3. При значительном превышении терапевтической концентрации – признаки перевозбуждения ЦНС (тошнота, рвота, нарушение сна, бред, галлюцинации, судороги).

4. Кровавая рвота и понос вследствие увеличения проницаемости сосудистой стенки и понижения агрегации тромбоцитов;

5. Острая сердечная недостаточность с отёком лёгких.

Противопоказания:

1. гиперчувствительность;

2. геморрагический инсульт;

3. кровоизлияния в сетчатку глаза;

4. острый инфаркт миокарда;

5. выраженный атеросклероз коронарных артерий;

6. беременность;

7. кормление грудью.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. не рекомендуется назначать метилксантины совместно с ингибиторами их метаболизма в печени (циметидином, эритромицином, антагонистами кальция, фторхинолонами, пероральными противозачаточными средствами);

2. требуется коррекция дозы метилксантинов при совместном назначении с индукторами их метаболизма в печени (дифенином, карбамазепином, фенобарбиталом, рифампицином, изопротеренолом);

3. не следует назначать препараты лития и пиридоксин совместно с метилксантинами, т.к. последние усиливают их метаболизм в печени;

4. неизбирательные β-адреноблокаторы уменьшают бронхолитическую активность метилксантинов, поэтому их комбинация не рациональна;

5. симпатомиметик эфедрин повышает токсичность теофиллина;

6. противопоказано совместное применение метилксантинов и сердечных гликозидов ввиду возможности развития интоксикации сердечными гликозидами;

7. рационально комбинировать метилксантины с селективными β₂-адреностимуляторами, т.к. это приводит к усилению их бронхолитического эффекта и позволяет использовать β₂-адреностимуляторы в меньших дозах.

Контрольные вопросы:

1. Дайте определение бронхообструктивному синдрому.

2. Укажите виды фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.

3. Назовите основные группы бронхолитических средств.

4. Сформулируйте основной механизм действия адреностимуляторов.

5. Назовите побочные эффекты адреностимуляторов.

6. Расскажите о фармакодинамических особенностях М-холиноблокаторов.

7. Назовите современные М-холинолитики и способы их введения.

8. Укажите фармакодинамические особенности метилксантинов.

9. Сформулируйте показания для назначения метилксантинов.

Лекция №3

ТЕМА: «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА:

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ,

БЛОКАТОРЫ Н₁-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ»

План лекции

1. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

2. Клиническая фармакология антигистаминных препаратов.

3. Тактика фармакотерапии бронхиальной астмы.

4. Тактика фармакотерапии астматического статуса.

Глюкокортикостероиды

Для лечения бронхообструктивного синдрома используются ингаляционные и неингаляционные формы глюкокортикостероидов.

Представители группы:

1. ингаляционные формы: беклометазон, будесонид, флунизолид и др.;

2. неингаляционные формы: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и др.

Фармакодинамика:

1. понижение гиперреактивности бронхов;

2. блокада активности фосфодиэстеразы и способствование накоплению в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ;

3. уменьшение тахифилаксии (пониженной чувствительности) β₂-адренорецепторов бронхов к агонистам и повышение интенсивности их действия;

4. увеличение количества β₂-адренорецепторов и повышение синтеза цАМФ в ответ на их стимуляцию;

5. нормализация соотношения подтипов А₁- и А₂-пуринергических рецепторов на мембранах гладкомышечных клеток бронхов;

6. вызов вазоконстрикции и уменьшение проницаемости сосудов бронхов, расположенных в очаге воспаления;

7. подавление продукции простагландинов тучными клетками, что приводит к уменьшению выработки слизи в бронхах;

8. препятствие миграции нейтрофилов и эозинофилов из сосудов в очаг воспаления;

9. угнетение реакции отсроченной гиперчувствительности за счёт подавления активности Т-лимфоцитов – киллеров.

Показания:

1. парентеральные лекарственные формы (преднизолон, гидрокортизон):

- купирование приступа бронхиальной астмы;

- базисные средства для лечения астматического статуса;

2. пероральные ЛФ (гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и др.):

- тяжёлые формы течения бронхообструктивного синдрома при неэффективности других видов патогенетической терапии (желательно в минимальных дозах);

3. ингаляционные ЛФ (беклометазон, беклофорт, флунизолид и др.):

- только для лечения хронического обструктивного синдрома (при выраженном бронхоспазме за 5 – 7 минут до ингаляции глюкокортикостероидов производят ингаляцию β₂-адреностимуляторов короткого действия).

Фармакокинетика.

Гидрокортизон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность 80 – 90%, т.к. хорошо всасывается в ЖКТ;

- максимальный эффект через 60 минут;

- продолжительность действия 4 – 6 часов (режим приёма 4 раза в сутки);

2. при в/м введении терапевтическая концентрация в крови создаётся через 24 – 48 часов;

3. при в/суставном введении эффект развивается через 6 – 24 часа и продолжается от нескольких дней до нескольких недель;

4. связь с белками плазмы – 90 – 95%;

5. метаболизм в печени, выделение с мочой.

Преднизолон:

1. биодоступность при пероральном приёме – 95 – 100%;

2. максимальный эффект через 1 – 2 часа;

3. продолжительность действия 4 – 6 часов;

4. метаболизм в печени, экскреция с мочой.

Триамцинолон:

1. при пероральном приёме:

- биодоступность – 20 – 30 %;

- максимальная концентрация в крови достигается через 1 – 2 часа и поддерживается 24 часа и более (режим приёма – 1 раз в сутки);

2. при в/м введении максимальная концентрация – через 24 – 48 часов и поддерживается в течение 1 – 6 недель;

3. метаболизируется в печени, выводится с мочой.

Беклометазона дипропионат:

1. при применении аэрозоля оказывает местное действие (распыляется по поверхности бронхов и лёгких), при этом достигает лёгких не более 10 – 20% ЛС;

2. максимальная концентрация в лёгких – через 5 минут;

3. продолжительность действия – 4 – 8 часов;

4. кратность приёма аэрозоля (1 – 2 дозы) – 2 – 4 раза в сутки;

5. в лёгочной ткани беклометазона дипропионат метаболизируется до беклометазона монопропионат, который обладает более выраженным противовоспалительным действием;

6. биодоступность ЛС, попавшего в ЖКТ, не более 15%;

7. метаболизм в печени, экскреция с желчью и мочой.

Будесонид:

1. при ингаляции аэрозоли лёгких достигает до 25% ЛС;

2. продолжительность действия на рецепторы лёгких – 6 – 10 часов;

3. биодоступность из лёгких – 28%, а всосавшего в ЖКТ ЛС – 10%;

4. максимальная концентрация в крови – через 15 – 45 минут;

5. связывание с белками плазмы крови – 88%;

6. до 90% ЛС разрушается в печени, выводится с мочой в неактивном виде;

7. кратность приёма аэрозоля (1 – 4 дозы) – 2 раза в сутки.

Побочное действие:

1. При применении ингаляционных форм:

1. кашель;

2. першение в горле;

3. осиплость голоса;

4. кандидоз ротовой полости;

5. розовые угри на лице;

6. аллергические высыпания на коже век, носа;

7. обострение язвенной болезни желудка и 12 – перстной кишки.

2. Системные побочные эффекты:

1. со стороны ЖКТ: язвенная болезнь желудка и 12 – перстной кишки (реже – толстой кишки), желудочное кровотечение, перфорация желудка и кишечника, панкреатит;

2. со стороны эндокринной системы: подавление гипоталамо - питуитринонадпочечниковой системы, вторичная аменорея, стероидный диабет, прекращение роста у детей;

3. со стороны ССС: артериальная гипертензия, задержка ионов Na⁺ и воды в организме, сердечная недостаточность, аритмии сердца;

4. со стороны ЦНС: психические расстройства, повышение внутричерепного давления, псевдоопухоли мозжечка, судорожные припадки;

5. со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головок плечевых и бедренных костей, патологические переломы;

6. метаболические расстройства: гипокалиемия, гипокалиемический ацидоз, гиперлипидемия, ожирение, отрицательный азотистый баланс;

7. офтальмологические расстройства: экзофтальм, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта;

8. иммунные расстройства: иммунодепрессия (повышение чувствительности к инфекциям, замедление регенерации);

9. дерматологические расстройства: атрофия подкожных тканей, истончение и хрупкость кожи, петехии (подкожные капиллярные кровоизлияния), экхимозы (обширные подкожные или подслизистые кровоизлияния).

Противопоказания:

1) для системного применения:

1. гиперчувствительность;

2. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

3. болезнь Иценко-Кушинга;

4. склонность к тромбоэмболии;

5. почечная недостаточность;

6. тяжёлая артериальная гипертония;

7. системные микозы;

8. вирусные инфекции;

9. период вакцинации;

10. активная форма туберкулёза;

11. психические заболевания;

12. беременность;

13. лактация;

2) для ингаляционного применения:

1. гиперчувствительность;

2. активная форма туберкулёза;

3. грибковые инфекции органов дыхания;

4. беременность;

5. лактация.

Взаимодействие с ЛС других групп:

1. нерациональны комбинации глюкокортикортикостероидов с барбитуратами, противосудорожными, антигистаминными ЛС, дигитоксином, левомицитином и изоксазолпенициллинами из-за ускорения их биотрансформации в печени;

2. требует коррекции доза глюкокортикостероидов при комбинации с индукторами их биотрансформации в печени (фенобарбиталом, дифенином, рифампицином);

3. опасны комбинации глюкортикостероидов:

- с НПВС – усиление ульцерогенного действия и развитие желудочно-кишечных кровотечений, а с парацетамолом – кроме того, усиление гепатотоксичности;

- с непрямыми антикоагулянтами (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.) - усиление геморрагий;

- с пероральными противодиабетическими ЛС (глибенкламид, глиформин и др.) - развитие гипогликемий;

- с сердечными гликозидами и мочегонными средствами (тиазидные и петлевые диуретики) – развитие гипокалиемии;

- с амфотерицином В – развитие сердечной недостаточности вследствие дилатации камер сердца;

- с анаболическими стероидами – усиление гидрофильности тканей;

1. нельзя смешивать в одном шприце глюкокортикостероиды с гепарином ввиду образования осадка;

2. целесообразны комбинации глюкокортикостероидов с селективными β₂-адреностимуляторами, метилксантинами, ингаляционными М-холинолитиками и стабилизаторами клеточных мембран.