Особенности применения лекарственных средств у женщин в период беременности.

Критические периоды в жизни плода:

1. от момента зачатия по 10-й день – токсическое действие ЛС приводит, как правило, к гибели плода;

2. с 11-го по 28-й день (период органогенеза) – тератогенное действие ЛС (нарушение внутриутробного развития плода, приводящее к аномалиям развития). Конкретный вид порока зависит от срока беременности;

3. от начала 4-й недели до начала 9-й недели – риск задержки развития (роста) плода;

4. с 9-й недели до окончания беременности (плодный период) – нарушение функций органов и систем организма в постнатальный период и реализация различных поведенческих аномалий;

5. период, непосредственно предшествующий родам и период родов – ухудшение течения неонатального периода (от момента рождения по 28-й день жизни ребёнка).

Во время беременности существенно изменяется фармакокинетика ЛС.

Особенности всасывания ЛС:

1. Возрастание всасывания липофильных ЛС вследствие долгого нахождения их в просвете кишечника из-за снижения тонуса ЖКТ у беременных.

2. Ухудшение всасывания гидрофильных ЛС в результате понижения секреторной способности желудка.

3. Всасывание ЛС у беременных зависит от приёма пищи и её характера (жидкая, твёрдая) и скорость опорожнения желудка и кишечника непостоянна.

4. Механическое сдавление увеличенной маткой вен малого таза и нижней полой вены препятствует нормальному оттоку крови из прямой кишки и снижению скорости поступления ЛС в системный кровоток при ректальном введении.

5. Увеличение дыхательного объёма лёгких, кровотока и газообмена в лёгких приводит к возрастанию скорости всасывания ЛС при ингаляционном способе введения.

6. Увеличение массы подкожной жировой клетчатки и замедление скорости кровотока вследствие этого приводит к замедлению скорости всасывания ЛС при п/к и в/м введении в области ягодиц и верхней трети бедра.

Особенности распределения ЛС:

1. Увеличение ОЦК и внеклеточной жидкости у беременных влияет на объём распределения ЛС.

2. Увеличение объёма распределения ЛС приводит к снижению концентрации ЛС в плазме крови и уменьшению его терапевтического действия.

3. Увеличение жировой ткани ведёт к кумулированию в ней липофильных ЛС и их токсическому действию.

4. Понижение содержания белков в плазме крови с начала 2-го триместра беременности приводит к повышению в крови свободного активного ЛС и проявлению его токсического действия даже при средних терапевтических дозах.

Особенности биотрансформации ЛС:

1. Снижение активности ферментов печени в период беременности приводит к снижению скорости метаболизма ЛС.

2. Влияние на активность ферментов печени биологически активных веществ, вырабатывающихся в организме при беременности (увеличенный в 10 раз прогестерон тормозит активность, а 6-β-гидрокортизол при позднем токсикозе беременности наоборот повышает активность).

3. В зависимости от срока беременности и уровня БАВ в организме возможно или усиление или замедление биотрансформации ЛС, что требует коррекции доз ЛС.

Особенности экскреции ЛС:

1. Относительное по сравнению с ОЦК увеличение скорости клубочковой фильтрации с одной стороны и увеличение канальцевой реабсорбции с другой стороны при беременности приводит к существенному изменению элиминации ЛС.

2. Увеличение pH мочи (защелачивание) влечёт за собой изменение ионизации ЛС и величины канальцевой реабсорбции.

Таким образом, изменение фармакокинетики приводит к изменению фармакодинамики и влияет на терапевтический эффект ЛС, а также на проявление токсического действия ЛС.

Особенности плацентарной фармакокинетики ЛС.

Факторы, влияющие на взаимодействие плаценты с ЛС:

1. функциональное состояние плаценты и активность её ферментных систем (ферменты влияют на биотрансформацию ЛС);

2. особенности кровотока через плаценту (снижение кровотока в последнем триместре беременности, при сахарном диабете, гипертонической болезни, преэклапсии и эклампсии, стрессах, депрессии);

3. особенности плацентарной фармакокинетики ЛС;

4. психо-эмоциональное состояние матери.

Факторы, влияющие на плацентарную фармакокинетику:

5. срок беременности;

6. физико-химические свойства ЛС;

7. скорость прохождения плацентарного барьера ЛС;

8. длительность действия ЛС;

9. особенности распределения ЛС в тканях и органах плода;

10. биотрансформация ЛС как в ткани плаценты, так и в органах и тканях плода;

11. особенности элиминации ЛС через плаценту.

Особенности фармакокинетики ЛС плаценты и плода:

1. Через плацентарный барьер путём диффузии, активного транспорта и пиноцитоза проходят как липофильные, так и гидрофильные ЛС.

2. Гидрофильные ЛС могут метаболизироваться в тканях плаценты, образуя ещё более гидрофильные метаболиты, в отличие от липофильных ЛС.

3. Гидрофильные ЛС и их метаболиты плохо экскретируются плацентой и кумулируются в тканях плода и околоплодной жидкости, вызывая угрозу для плода.

4. Липофильные ЛС легко проникают обратно в организм матери, но в последнем триместре беременности могут также накапливаться в тканях плода.

5. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, а далее 60 – 80% крови и ЛС проникают в систему воротной вены печени, а 20 – 40% через венозный проток в нижнюю полую вену и системный кровоток, т.е. не подвергаются пресистемной элиминации в печени плода.

6. Большая часть ЛС в крови плода находится в активном состоянии в связи с низкой концентрацией белка в плазме плода, чем в плазме матери и таит опасность повреждающего действия на органы и ткани плода.

7. Наибольшее повреждение развивается в ЦНС плода, получающей максимальный объём крови от сердечного выброса.

8. Метаболизм ЛС у плода происходит в печени, поджелудочной железе, надпочечниках и половых органах. Дезинтоксикационная и метаболизирующая активность печени незначительна в силу её недостаточного развития.

9. Экскреция ЛС у плода осуществляется через плаценту (липофильные ЛС) и через почки плода.

10. ЛС, попав в амниотическую жидкость, могут подвергаться обратной реабсорбции в организм плода (через кишечник и кожу плода)и оказывать токсическое действие.

Группы ЛС по способности оказывать повреждающее действие на плод:

1. ЛС с высоким риском развития повреждающего действия на плод (применение которых во время беременности требует её прерывания):

- иммунодепрессанты (действуют не только на эмбрион, но и на женские (6 -12 месяцев) и мужские (до 3 месяцев) половые клетки до периода зачатия);

- цефалоспорины;

- противогрибковые антибиотики (амфотерицин, микогептин);

- цитостатики (в ранние сроки вызывают гибель плода, а в поздние – деформацию лицевого черепа и нарушение скорости его окостенения);

- противоопухолевые антибиотики (блеомицин, эпирубицин, рубомицин).

2. ЛС, применение которых в первые 3 – 10 недель беременности может вызвать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш:

- нейролептики;

- препараты лития;

- антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М - холиноблокирующим действием (тропацин, циклодол, норакин, беллазон);

- противосудорожные препараты (дифенин, карбамазепин);

- нестероидные противовоспалительные средства;

- антикоагулянты непрямого действия;

- пероральные антидиабетические препараты;

- глюкокортикостероиды;

- препараты для лечения заболеваний щитовидной железы (иодиды, тиамазол);

- антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин);

- противомалярийные ЛС;

- содержащие алкоголь ЛС.

3. ЛС умеренного риска:

- трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин);

- транквилизаторы (мепробамат);

- антипаркинсонические ЛС – производные левопы;

- эстрогены;

- сульфаниламиды;

- метронидазол.