Антитіла (імуноглобуліни). Характеристика основних класів імуноглобулінів

    Імунна система організму безумовно необхідна для його виживання, без неї смерть від будь-якої інфекції була б практично неминучою. Але якщо навіть не приймати до уваги цієї життєво важливої функції, імунна система викликає подив як приклад винахідливості природи.

   Елементи цієї системи - клітини і молекули - постійно і пильно оберігають від інфекцій організм. Вони пізнають майже нескінченну кількість різноманітних чужорідних клітин і речовин, відрізняючи їх від клітин і речовин власного організму. Коли збудник потрапляє в організм, вони виявляють його і мобілізують захисні механізми для його знищення. Вони "пам'ятають" кожного збудника, так що при повторному зараженні тим самим мікробом організм захищається більш ефективно, ніж першого разу. Крім цього все це робиться в рамках дуже скромного "оборонно го бюджету"- використовується тільки невелика частина геному і ресурсів організму.     Найбільш критичний момент у процесі імунної відповіді - це пізнання, виявлення хімічного маркера, який властивий "чужому" агенту на відміну від "свого". Це завдання покладено на особливі білки, які відрізняються дивовижною різноманітністю молекулярної структури. Ці розпізнавальні білки імунної системи існують у мільйонах, можливо, мільярдах різних форм. "Індивідуальність" кожної такої молекули дозволяє їй знаходити специфічні чужорідні маркери, мішені.

    Найбільш відомими розпізнаючими білками є антитіла або імуноглобуліни (Ig). Існує п'ять класів імуноглобулінів людини - G, M, A, E, D. Молекули кожного класу складаються з важких і легких поліпептидних ланцюгів.     Легкі поліпептидні ланцюги (L) бувають двох видів або g, або j і одинакові для всіх класів імуноглобулінів. Важкі ланцюги (Н) у кожного класу різні, і якраз від будови, назви важкого ланцюга і походить назва класу імуноглобулінів.     Причому в імуноглобуліні в залежності від класу є одна або більше пар важких і легких поліпептидних ланцюгів, зв'язаних між собою дисульфітними зв'язками. У кожного імуноглобуліну є тільки один тип легких ланцюгів або g, або j. Таким чином, структурні формули кожного класу імуноглобулінів можна записати так: IgG - g₂l₂,_, g₂k₂ , IgM - (m₂l₂)_5, (m₂k₂)₅, IgA - (a₂l₂)_n , (a₂k₂)_n, IgD - d₂l₂, d₂k₂ , IgE - e₂l₂, e₂k₂. У кожному класі імуноглобулінів розрізняють постійні ділянки - С(С - сonstat - постійний) і змінні V(variabile - варіабельний, змінний). Останні залежать від виду детермінантної групи антигену. Давайте на прикладі IgG більш детально розглянемо будову імуноглобуліну (рис. 7.5).

Рис. 7.5. Структура імуноглобуліну G.

    Постійні ділянки поліпептидних ланцюгів, спільні для одного класу антитіл, зумовлюють загальні властивості: здатність зв'язувати комплемент, фіксуватись на клітинних рецепторах, проходити через плаценту.     Молекули імуноглобулінів складаються з компактних тісно скручених ділянок поліпептидних ланцюгів - доменів (глобул), які мають від 100 до 120 амінокислотних залишків. Між доменами одного ланцюга і доменами двох ланцюгів, які розміщені поряд, існує взаємодія. Як видно з малюнку IgG по довжині має 4 домени.

    Кожен з доменів виконує певну біологічну функцію, що видно з малюнка. V_l , V_H - зв'язує антиген, тут розміщений активний центр антитіла, СН₂ - фіксує С1q, СН₃ - забезпечує фіксацію на В-лімфоцитах, макрофагах, К-клітинах.     Специфічність антитіла обумовлена відповідністю конфігура ції активного центру детермінантній групі антигена, що в свою чергу пов'язано з певною послідовністю амінокислот у варіабель них ділянках важких і легких ланцюгів.     Активний центр - це щілина між варіабельними ділянками важкого і легкого ланцюгів імуноглобуліну. Функціонально він автономний, тому що здатний зв'язувати антигенну детермінан ту в ізольованому вигляді.     У зв'язку з тим, що багато антигенних детермінант дуже подібні між собою за конфігурацією, один і той же активний центр може з'єднуватися з декількома детермінантами, які дещо різняться між собою. Доказом цього може бути той факт, що до однієї й тієї ж самої антигенної детермінанти постійно виявляють багато різновидностей антитіл. Імунні сироватки можуть містити у своєму складі декілька антитіл різної специфічності, хоча відомо, що існують високоспецифічні антитіла, які здатні розрізняти тільки конкретну антигенну детермінанту.

    В університеті ім. Тафта в домені СН₂ IgG виділено тетрапептид (289-292), який отримав назву тафтсин. Він має широкі біологічні властивості: стимулює фагоцитарну активність лейкоцитів, цитотоксичну дію Т-лімфоцитів і ін. У складі СН₃ (341-344) виявлено пептид, який дістав назву ригін, що має властивості, подібні до тафтсину.

    Поряд із активними центрами цілої молекули вивчені такі структурні ділянки, які відкриваються і починають проявляти свою активність лише після розщеплення антитіла (імуноглобуліну).

    Якщо подіяти на імуноглобулін папаїном, то він розділяється на три частини: на два антигензв`язуючі фрагменти -Fab(fragment antigen binding) і один - здатний до кристалізації - Fc - фрагмент (fragment cristalisatione).    Fab-фрагменти - це реально існуючі компоненти біологічного середовища в нормі і патології. Вони несуть на собі спеціалізовані структури, що виступають у ролі аутоантигенів і стимулюють синтез постійно циркулюючих антитіл - гомореактантів або аглютинаторів.

    Fс-фрагмент імуноглобуліну також є імунорегуляторним фактором. Це чітко підтверджено відносно його дрібних пептидів, що утворюються після їх відщеплення протеазами.

    Кінцевий пептид домена CH₃ ( 23 амінокислотних залишки ) здатний активувати В-лімфоцити, підміняючи в цьому відношенн і активність Т-хелперів.     Імуноглобуліни мають виражені антигенні властивості. Розрізняють 3 види антигенів: ізотипові, алотипові, ідіотипові. Ізотипові антигени ідентичні для всіх осіб даного виду. Алотипові антигени - внутрішньовидові - вони є в одних осіб даного виду і відсутні в інших. Ідіотипові детермінанти - властиві тільки антитілам, які синтезуються конкретним клоном плазматичної клітини.    Характеристика імуноглобулінів різних класів

   Клас імуноглобуліну, який синтезується на певний антиген, залежить від носія, а не від гаптену (детермінантної групи).

   Імуноглобуліни класу М. (рис. 7.6)

Рис. 7.6. Структура імуноглобуліну М.

Імунна відповідь організму розпочинається із синтезу IgM. Вони синтезуються швидко, але імунологі чна пам'ять у клітин, які їх синтезують або відсутня, або зберігається короткотривало. Період піврозпаду цього імуноглобуліну- 5 діб. Він містить додатковий ланцюг J, який об'єднує 5 мономерів в одну структуру. IgM має 10 активних центрів і додатковий домен СH₄, який активно фіксує комплемент. Основним джерелом IgM є селезінка. IgM міститься в крові і секретах, чим, в основному, обумовлені бактерицидні властивості цих речовин. У жінок вміст IgM у сироватці значно більший, ніж у чоловіків, тому і бактерицидні властивості сироватки крові жінок набагато вищі. IgM має виражені гемолітичні властивості, що обумовлено зв'язуванням значної кількості комплементу. Імунітет проти збудників кишкових інфекцій в основному пов'язаний з цим класом імуноглобулінів, але вони не проходять через плаценту. Тому від матері новонароджені не отримують ці антитіла, і проти кишкових інфекцій вони беззахисні. У той же час нестача IgM компенсується за рахунок надходження в організм дитини IgM i IgA з молоком матері, ось чому так важливо годувати дитину материнським молоком.

    IgM є так звані холодові аглютиніни, які спостерігаються в сироватці хворих холодовою алергією. Вони склеюють еритроцити при 4⁰C. Це антитіла (аутоантитіла) до Fc-фрагменту IgG. Їх знаходять серед всіх класів імуноглобулінів (крім IgD), але найчастіше серед IgM.

    Імуноглобуліни класу G. Після синтезу IgM настає більш високий етап імунної відповіді - утворення IgG. Цей клас імуноглобулінів продовжує синтезуватись протягом тривалого часу після попадання антигена і зв'язує не тільки корпускулярні антигени, але й розчинні, дрібні субстанції. Імунологічна пам'ять відносно цих антитіл зберігається довго, і у випадку необхідності організм може протягом короткого часу різко збільшувати кількість антитіл цього класу. IgG - основний клас імуноглобулінів, який складає 70 % всіх імуноглобу лінів. У значній мірі він виділяється у відповідь на повторне попадання антигену в організм. У процесі імунної відповіді відбувається переключення синтезу IgM на IgG. IgG порівняно термостабільні (витримують нагрівання при 75 ⁰С 30 хв). При такій експозиції IgM швидко руйнуються. Період піврозпаду IgG - 23 доби.    IgG нейтралізують віруси, токсини, опсонізуюче діють на бактерії, зв'язують комплемент. Їх активність по відношенню до токсинів у сотні разів вища, ніж у IgM. IgG - єдиний імуноглобу лін, який проходить через плаценту і захищає дитину в перший час після народження від збудників дифтерії, правця, коклюшу, кору тощо. За структурою важких ланцюгів серед IgG розрізняють чотири підкласи: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄.

   Імуноглобуліни класу А. За будовою виділяють сироваткові та секреторні IgА. Сироваткові IgA можуть мати структуру мономеру (80 % ), димеру або полімеру. В останніх двох є ще додатковий ланцюг J , який об'єднує ці мономери. Сироваткові імуноглобуліни А складають 10-20 % всіх імуноглобулінів сироватки.

   Секреторні імуноглобуліни найчастіше бувають у вигляді димеру, до якого приєднується секреторний компонент (SP-фрагмент), який захищає IgA від руйнування протеазами. Секреторний імуноглобулін становить біля 1 % всього сироваткового IgA і складає основну частину імуноглобулінів, що виділяються на слизових оболонках. Значна кількість його міститься в слині, кишковому соку, молоці та інших секретах. Сироватковий мономерний IgA синтезують плазмоцити кісткового мозку, лімфатичних вузлів і селезінки, секреторний (S IgA) - плазмоцити лімфоїдної тканини слизових оболонок кишечника, верхніх дихальних шляхів, сечостатевої системи. Секреторний Ig A має виражені бактерицидні властивості. Він у декілька разів активніший по відношенню до грамнегативної флори, ніж IgM і в десятки разів в порівнянні із IgG.

    S IgA - основний захисний фактор від вірусів й існує незалежно від сироваткового. Доведено, що місцева резистентність слизових від вірусних інфекцій тісно пов'язана з кількістю S IgA на слизових оболонках.     Тому для максимального ефекту імунізації антигенами вірусів поліомієліту, грипу, парагрипу їх необхідно вводити на поверхню слизових кишечника чи, відповідно , верхніх дихальних шляхів.

   S IgA, розміщуючись на поверхні слизових оболонок, захищає їх від адгезії на них патогенних мікроорганізмів. Є дані про те, що недостатня кількість IgA в організмі споріднена із схильністю до аутоімунних захворювань. Концентрація S IgA найвища у молозиві - 1500 мг/л, вмісті тонкого кишечнка - 750 мг/л, жовчі - 500 мг/л.

    Імуноглобуліни класу Е. Ці імуноглобуліни одержали назву реагінів і відіграють основну патогенетичну роль в алергічних реакціях негайного типу. IgE синтезуються у шкірі, лімфоїдній тканині дихальних шляхів і кишечника. За своєю структурою вони дещо відрізняються від IgG. В IgE на один домен більше (СН₄). Ця властивість обумовлює особливості біологічної функції IgE - здатність адсорбуватись на базофілах і тучних клітинах за допомогою цього додаткового домену Fc-фрагменту. Кількість IgE у здорових людей - 0,0002 г/л. Його рівень у сироватці підвищується при бронхіальній астмі, екземі, полінозах тощо.

    Імуноглобуліни класу D. Будова імуноглобулінів цього класу подібна до IgG. Проте вони нездатні фіксувати комплемент. Більша кількість IgD перебуває в судинах, ніж за їх межами. У сироватці крові його кількість становить 0,01-0,02 г/л, проте у спинномозковій рідині концентрація сягає 5-7 мг/л при незначних кількостях імуноглобулінів інших класів.