Класифікація гіперчутливості за Coombs I Gell

  Бувають випадки, коли організм при повторному контакті з антигеном реагує посиленям імунної відповіді. Якщо антиген потрапляє в організм у відносно великій кількості або імунна реактивність дуже висока, то це може обумовити неадекватну реакцію і призвести до пошкодження тканин - гіперчутливості.    Такі реакції гіперчутливості Coombs i Gell поділили на чотири типи:

1. Реакції анафілактичні, атопічні.

2. Реакції цитолітичні, цитотоксичні.

3. Реакції імунних комплексів (гістотоксичні).

4. Реакції сповільненої гіперчутливості.

   Причиною виникнення перших трьох типів реакції є взаємодія антигена з антитілом, і вони належать до так званих реакцій (гіперчутливості) негайного типу. Реакції четвертого типу базуються на взаємодії рецепторів Т-лімфоцитів з відповідними антигенами і належать до реакцій сповільненого типу.

    У 1901 р. французькі вчені Portier i Richet встановили, що повторне парентеральне введення собакам екстрактів із щупа лець морських зірок викликає їх загибель. Так вони випадково відкрили явище, коли повторна ін'єкція речовини (антигена) не захищає організм, а навпаки - викликає його пошкодження, загибель. Таку реакцію вони назвали анафілаксією (ana - проти, filaxis - захист).

    Аналогічне явище спостерігав Smith (1905). Після повторних внутрішньочеревних введень морським свинкам нешкідливої речовини (кінської сироватки) вони через декілька хвилин ставали неспокійними, виникала ядуха, хрипи, розвивалась гіпотермі я і тварина гинула від анафілактичного шоку. На розтині спостеріга ли звуження просвіту бронхіол і бронхів, скорочення гладкої мускулатури і розширення капілярів. Незабаром після цих досліджень було доведено, що така реакція є стереотипною відповіддю на повторну зустріч з багатьма речовинами. Ці реакції Pirquet (1906 р.) назвав алергією (allos ergon - інша дія), позначаючи цим терміном змінену чутливість організму, яка виникла до конкретної речовини в результаті попереднього контакту з нею. Таким чином, змінена реакція організму при повторному контакті з антигеном є наслідком імунологічної перебудови - сенсибілізації , яка виникає в результаті синтезу в організмі специфічних антитіл або появи чутливих лімфоцитів.     Сенсибілізуючими антигенами (алергенами) є чужорідні білки, ліпоїди, мукополісахариди тощо.

   

Класифікація алергенів

   Алергенами можуть бути речовини різного походження:

 тваринного - шерсть, лупа, пір'я, токсичні секрети комах, кліщів, ос, бджіл;

 рослинного - пилок трав, дерев, амброзії, тополі тощо;

 мікробного - кишкові палички, стафілококи, стрептококи, гриби, аденовіруси, віруси кору, грипу, гепатиту;

 харчового - мед, фрукти, молоко, риба, яйця;

 медикаментозного - антибіотики, сульфаніламіди, новокаїн, лікувальні і профілактичні сироватки;

 алергени пилу - домашнього, бібліотечного тощо.

Залежно від часу прояву і механізму розвитку, як вже зазначалося, всі реакції гіперчутливості поділяютьсся на реакції гіперчутливості негайного (ГНТ) і сповільненого типу (ГСТ).

   

Гіперчутливість негайного типу (ГНТ)

    Відповідь на повторне введення антигену проявляється досить швидко - через декілька хвилин (до 8 годин). Розрізняють три види реакції цього типу.     Реакції першого типу (анафілактичні, атопічні). Цей тип гіперчутливості часто пов'язаний із присутністю у крові IgЕ - реагінів і спостерігається при бронхіальній астмі, кропивниці, набряку Квінке, анафілактичному шоку тощо. При анафілактичних реакціях зустрічаються і анафілактичні антитіла IgG₁. Треба зауважити, що атопічні стани виникають тільки у людей і велике значення при цьому має спадковість і конституційний тип.

Таблиця 7

Порівняльна харектеристика реагінів і анафілактичних тіл.

Реагіни (IgE)	Анафілактичні антитіла (IgG1)
Перебувають у шкірі 1,5 місяця, сенсибілізують шкіру людини	Перебувають у шкірі до 2-х днів, не сенсибілізують її
Швидко зв’язуються клітинами в місці введення	З місця введення розповсюджуються по всьому організму
Термолабільні	Термостабільні
Не проходять через плаценту	Проходять через плаценту
Викликають реакцію Праусніту-Кюстнера	Не викликають реакції Праусніту-Кюстнера

    При первинному потраплянні алергена в організм синтезують ся IgE, які адсорбуються на тучних клітинах (алергоцитах) і базофільних лейкоцитах (рис. 7.25). Алергоцити широко розповсюджені в тканинах організму, їх багато на слизових оболонках, стінках кровоносних судин. У цитоплазмі тучних клітин містяться численні гранули, наповнені комплексами біологічно активних речовин, що мають вирішальне значення у розвитку анафілактичних реакцій. Такі ж речовини, але в меншій кількості, мають і базофіли.

Рис. 7.25. Схема розвитку анафілактичної реакції.

    Сполучення IgЕ з цими клітинами відбувається за допомогою специфічних рецепторів R₁ і R₂ до епсілон ланцюга цього імуноглобуліну. Аналогічні рецептори наявні на макрофагах і тромбоцитах. Кожна клітина має від 10⁴ до 10⁶ рецепторів, що дозволяє двом молекулам IgЕ з'єднуватись з однією молекулою антигена. При повторному контакті одна молекула антигена зв'язується з двома молекулами Ig E, що обумовлює дегрануляцію алергоцитів і базофілів. Цей процес відбувається досить швидко, протягом декількох секунд. Виявляється, що комплекс антигена з IgE спричиняє агрегацію протеїну, який утворює клітинний канал для вбирання кальцію. У свою чергу внутрішньок літинне нагромадження кальцію дестабілізує клітинні гранули в тучних клітинах і базофілах шляхом стимуляції фосфоліпаз і протеїнкінази.

Другий механізм дегрануляції цих клітин полягає у підвищеній продукції внутрішньоклітинного циклічного аденозинмоно фосфату, який активує відповідні протеїнкінази. Кальцій також стимулює утворення актину, що сприяє пересуванню гранул до клітинних мембран, де вони виділяють свій вміст у позаклітин ний простір. Дегрануляція тучних клітин і базофілів може відбуватися під час приєднання до них специфічних антитіл і наступної активації системи комплементу. Але на відміну від механізму гіперчутливості негайного типу, в даному випадку клітини руйнуються.    Дегрануляція супроводжується масивним викидом медіаторів, які локально діють на організм. Найважливішими медіаторами алергічних реакцій є гістамін , гепарин, базофільний каллікреїн, повільно реагуюча субстанція анафілаксії (ПРСА), лейкотриєн В₄ , простагландин D₂ , фактор активації тромбоцитів, фактор хемотаксису еозинофілів, фактор хемотаксису нейтрофілів тощо.    Фізіологічна дія гістаміну проявляється стимуляцією скорочення гладких м'язів трахеї, бронхів, кишечника і ендоепітелі альних залоз, а також підвищенні проникності судин шкіри та інших органів. Ці ефекти пригнічуються Н₁ - інгібіторами гістаміну. У той же час гістамін здатний пригнічувати відповідь Т-клітин на антиген і диференціацію В-лімфоцитів. При короткочасній обробці гістаміном in vitro частина Т-клітин із фенотипом CD-4 міняє свій фенотип на CD-8. Останнім часом все більше даних підтверджує те, що і навпаки Т-клітини здійснюють регулярну функцію відносно тучних клітин і базофілів, сприяючи стимуляції біосинтезу гістаміну, збільшують кількість колоній тучних клітин із їх попередників у селезінці тощо.

Гепарин тучних клітин в основному діє як антикоагулянт, водночас він стимулює міграцію ендотеліальних клітин у капілярах, пригнічує дію комплемента, стимулює фагоцитоз.

Базофільний калікреїн , як і інші калікреїни, каталізує утворення кінінів, які змінюють тонус і проникність кровоносних су дин, знижують кров'яний тиск, викликають секрецію медіаторів лейкоцитами. Одним із найкраще вивчених кінінів є брадикінін.

Повільно реагуюча субстація анафілаксії є метаболітом арахідонової кислоти, має тривалу спазмогенну дію на гладкі м'язи.

Лейкотриєн В₄ стимулює вивільнення лізосомних ферментів із нейтрофілів, активує рух еозинофілів, лімфоцитів і моноцитів.

Простагландин-D ₂ скорочує гладкі м'язи бронхів, пригнічує агрегацію тромбоцитів.     Фактор активації тромбоцитів стимулює функціональну активність тромбоцитів .

Фактори хемотаксису еозинофілів і нейтрофілів викликають еозинофілію, нейтрофілію.

У нормальних умовах вище названі медіатори сприяють розвитку захисної гострої запальної реакції (при цьому треба мати на увазі те, що компоненти комплемента С3а і С5а анафілатокси ни теж активують тучні клітини, хоч і без участі рецепторів Ig E). В атопічних станах відбувається інтенсивне звільнення цих анафілатоксинів, що призводить до звуження просвіту бронхів і розширення кровоносних судин. Цей стан може бути небезпечним для життя. Біля 10% населення в тій чи іншій мірі страждають від алергій на екзоалергени - квітковий пилок, перхоть тварин, виділення кліщів тощо.

Контакт алергена з IgE , який адсорбувався в тканині бронхів, слизової носа і кон'юктиви, спричиняє виділення медіаторів і викликає симптоми астми або сінної лихоманки.

Значна увага в клініці приділяється харчовій алергії. Контакт харчових алергенів із IgE, розміщеними на тучних клітинах шлунково-кишкового тракту, може призвести до місцевих анафілактичних реакцій, таких як блювота і діарея. Крім того внаслідок вивільнення медіаторів підвищується проникність слизової кишечника і всмоктування алергену. Алерген, що потрапив у кровотік, утворює комплекси з антитілами, які відкладаються у суглобах або дифундують в інші органи і тканини, наприклад, шкіру чи легені, викликаючи додаткові місцеві реакції. Так у сенсибілі зованих людей полуниці можуть викликати кропивницю, а яйця - приступ астми.    Механізм цього типу гіперчутливості і поетапні способи превентивної терапії вцілому наведені нижче.

Таблиця 8

Етапи розвитку анафілактичної реакція.

Етапи реакції і механізм	Превентивна терапія
Алерген проникає в організм	Уникнення алергена
Синтез IgE і адсорбція їх на тучних клітинах і базофілах	Гіпосенсибілізація
Алерген зв’язується з двома молекулами IgE на поверхні клітин і настає їх дегрануляція	Стабілізація тучних клітин (кромоглікати, ізопреналін, метилксантин, кофеїн, теофелін)
Виділення в середовище медіаторів анафілаксії	Антагоністи медіаторів, антигістамінні препарати
Локальні прояви. Сінна лихоманка, астма, атопічна екзема, кропивниця, харчова алергія.	Інгібітори пізньої стадії. Стероїди, індометацин.

   Реакції другого типу (цитотоксичні ). Ці реакції спостерігаю ться при переливанні крові та вживанні різних лікарських засобів.

 Ізоімунні реакції при переливанні крові:а) при переливанні групонесумісної крові ізогемаглютиніни зумовлюють склеювання введених еритроцитів, що приводить до їх лізису (рис. 7.26);

Рис. 7.26. Механізм цитолітичних реакцій.

б) мати, у якої відсутній Rh D, може бути сенсибілізована еритроцитами дитини, які містять антигени Rh D. Сенсибілізація відбувається при народженні першої дитини, коли в результаті плацентарної кровотечі еритроцити дитини потрапляють у материнський кровотік. Антитіла, що утворюються проти еритроцитів - це в основному Ig G і під час наступних вагітностей здатні проходити через плаценту. Реакція цих антитіл з Rh D антигеном еритроцитів плода обумовлює їх гемоліз у присутності комплемента, і у новонародженого виникає гемолітична хвороба (рис. 7.27).

Рис. 7.27. Резус-конфлікт.

Схема 4. Умови виникнення гемолітичної хвороби новонароджених.

    Для профілактики цього стану і запобігання сенсибілізації матері Rh D перед народженням першої дитини їй вводять невелику кількість анти Rh D антитіл (перед пологами).

 Медикаментозні реакції. Різноманітні фармакологічні препарати і продукти їх деградації можуть зв'язуватися з тканинами і клітинами організму і тим самим із гаптенів перетворю ються на повноцінн і антигени, які індукують синтез антитіл, що реагують з ними. Часто це відбувається на поверхні форменних елементів крові. До утвореного комплексу антиген-антитіло приєднується комплемент, що обумовлює подальший лізис цих клітин і вивільнення біологічно активних субстанцій. Прикладами такого стану можуть бути гемолітична анемія внаслідок тривалого застосування фенацитину і агранулоцитоз під час вживання амідопірину тощо.

Реакції третього типу - імунокомплексні (феномен Артюса) супроводжуються утворенням імунних комплексів.

Досить часто зустрічаються випадки, коли організм тривалий час контактує з надлишком антигена. Це спостерігається при довготривалому перебуванні в організмі мікроорганізму ( персистент на інфекція), при синтезі аутоантитіл проти власних тканин тощо. У цьому випадку взаємодія антигену з антитілом приводить до утворення нерозчинних імунних комплексів-преципітатів, які здатні відкладатись на стінках кровоносних судин і блокувати циркуляцію крові, а це спричиняє порушення трофіки в даній ділянці (рис. 7.28). Якщо з такими комплексами зв'язуються компоненти комплемен та, то утворюються продукти розщеплення С3а і С5а, які є анафілатоксинами. Ці речовини викликають виділення активних біологічних факторів із тучних клітин, які підвищують проникність су дин і залучають у зону запалення поліморфноядерні лейкоцити, що фагоцитують ці комплекси. При цьому виділяється вміст лізосом (протеолітичні ферменти, ферменти, що утворюють кініни і полікатіонні білки), які зумовлюють місцеве пошкодження тканини і стимулюють запальний процес. Додатковий вплив можуть мати компоненти С5 і С7, що приєднуються до цього комплексу, а потім активують С8 і С9, викликаючи лізис. У деяких випадках трапляється агрегація тромбоцитів, яка зумовлює продукцію вазоактивних амінів, утворення мікротромбів і розвиток місцевої ішемії.

Рис. 7.28. Механізм розвитку гістотоксичних реакцій.

Механізм цих реакцій показано на схемі:

Схема 5. Схема реакцій, обумовлених імунними комплексами

Прикладом таких реакцій є феномен Артюса. Артюс виявив, що внутрішньо шкірне введення розчинного антигена гіперімунізованим кроликам спричиняє почервоніння шкіри, набряк, який досягає максимуму через 6-8 годин. Потім виникає геморагія, а через 48-72 години - некроз і утворюється виразка. На місці введення спостерігають інтенсивну інфільтрацію поліморфноядерними лейкоцитами.

Подібного типу реакції можуть розвиватися при багатьох захворюваннях, особливо при алергічних бронхопневмоніях, які виникають при контакті з антигенами актиноміцетів, грибів, дріжджів. Так, наприклад, у працівників ферм, які контактують із поцвілим сіном, і таким чином сенсибілізованих актиноміцетами, часто розвивається астматичний бронхіт. Вдихання спор грибів з пилом приводить до потраплення антигена в легені і розвитку реакції гіперчутливості, викликаної утворенням імунних комплексів. Подібна картина виникає і в людей, які розводять голубів. Антигеном у цьому випадку буде сироватковий білок, що міститься в екскрементах голубів. До таких захворювань належать і хвороба сироробів (алергени - спори грибків), хвороба хутрівників (білки лисячого хутра) тощо.    Часто реакції третього типу обумовлені місцевим вивільнен ням антигена із мікроорганізмів (при лікуванні сифілісу пеніциліном, вузлувата еритема у лепроматозних хворих при лікуванні дапсоном, слоновість при масивній загибелі філярій). Утворення розчинних імунних комплексів може призвести до сироваткової хвороби і гломерулонефриту.

Сироваткова хвороба виникає при введенні значної дози чужорідної сироватки (наприклад, кінської протидифтерійної). Іноді через 6-8 днів після ін'єкції сироватки розвивається стан, який характеризується підвищенням температури, збільшенням лімфовузлів, генералізованою кропивницею і болючістю суглобів. У сироватці зменшується кількість комплемента як результат утворення розчинних комплексів антиген-антитіло при надлишку антигена. Розвитку сироваткової хвороби можна запобігати антагоністами гістаміну і серотоніну.

Судинне русло, особливо капілярна сітка, відіграючи важливу роль у фільтрації, також є тим місцем, де можуть відкладатись імунні комплекси. Якраз цим і пояснюється ураження центральної нервової системи при системному червоному вовчаку і склерозуючому паненцефаломіеліті.    Виявити стан сенсибілізації організму можна за допомогою клінічних алергічних проб.