Генетичні та ідіотипні механізми регуляції імунної відповіді

   Основним пускачем і регулятором імунної відповіді є генетичний апарат головного комплексу гістосумісності. Відомо, що на тій же шостій парі хромосом розміщені гени імунної відповіді - Ir-гени ( від англ. Immune responce-імунна відповідь). Ir-гени - гени регулятори сили імунної відповіді здійснюють свою функцію через Т-хелпери. В одних індивідумів вони обумовлюють на конкретний антиген високу імунну відповідь, а у інших - низьку імунну відповідь. Ці гени передаються по спадковості. Наприклад, одна особа реагує на ін'єкцію антигена сальмонели тифу синтезом значної кількості антитіл, а інша особа на цей антиген не реагує. Це зв'язано з тим, що у першої особи є гени Ir сильної відповіді на даний антиген, а у другої є гени низької імунної відповіді. З цими механізмами і повязана різна чутливість різних індивідумів до збудників інфекційних захворювань. Вважають, що гени низької імунної відповіді реалізують свою функцію через відповідні супресори.

   Останнім часом розкриті нові механізми регуляції імунної відповіді - ідіотипні. Як відомо, активний центр імуноглобуліну формується варіабельними ділянками важкого і легкого поліпептид них ланцюгів. Вияснилось, що ці варіабельні ділянки у кожного антитіла мають свою специфічну конфігурацію, яка може розпізнаватись іншим антитілом. Ця специфічна індивідуальна за конфігурацією і структурою ділянка активного центру імуноглобулі на одержала назву ідіотипу, а антитіла, які спрямовані проти неї, називаються антиідіотипами або антитілами другого порядку. Відповідно на ці антитіла в організмі утворюються антитіла третього, четвертого і т. д. порядків - антиантиідіотипи. В кожному організмі виникають антитіла, які відносяться до сотень тисяч різних ідіотипів.    Цю гіпотезу вперше висунув, а потім підтвердив експеримен тально, відомий імунолог Єрне. Згідно Єрне величезна кількість різноманітних ідіотипів обумовлена різноманітністю існуючих антигенів. Тому лімфоцити, які здатні розпізнавати будь-які чужорідні антигенні детермінанти, повинні розпізнавати і ідіотипні детермінанти рецепторів лімфоцитів. Є багато доказів, що існує загальна сітка взаємодії ідіотип - антиідіотип між лімфоцитами різноманітних Т- і В-субпопуляцій. Під час імунної відповіді на антиген виявляють антиідіотипні антитіла, які спрямовані на ідіотипи власних імуноглобулінів. Таким чином, під ідіотипною сіткою розуміють систему, в якій антигенні рецептори одного лімфоциту взаємно розпізнають ідіотипи іншого.

   Розглянемо на конкретному прикладі, як може працювати ця система. Коли в організм попадають невеликі дози антигену, то активуються В1 лімфоцити, що синтезують антитіла1. Антитіла1 стимулюють популяцію В2 лімфоцитів, які синтезують антитіла 2, що є внутрішнім образом антигену і блокують у В1 лімфоцитів синтез антитіл1. При нормальній імунній відповіді середні дози антигенів активують В2 лімфоцити, ті в свою чергу антитілами 2 активують В3 лімфоцити, але ця доза антигену не достатня для активації В4 лімфоцитів. Це приводить до того, що антитіла 3 блокують синтез антитіл 2 у В2 лімфоцитів і звільнюють від супресуючого впливу В2 лімфоцитів популяцію В1 лімфоцитів. В результаті чого спостерігається сильна вторинна імунна відповідь. При попаданні в організм значних доз антигену відбувається послідовна активація В-лімфоцитів аж до В4, але не до В5 лімфоцитів. Створюється висока концентрація антитіл 4, які пригнічують В3 популяцію, що в свою чергу сприяє активації В2 популяції і приводить до пригнічення синтезу антитіл популяцією В1. Таким чином розвивається толерантність до даного антигену.

   Зрозуміло, що Т-хелпери, супресори і В-лімфоцити взаємодіють між собою в ідіотип-антиідіотипних зв'язках, обумовлюючи стимуляцію, або супресію імунної відповіді. В широкому розумінні цього явища розкриваються нові небачені можливості пізнання патогенезу і лікування цілої низки незрозумілих і нерозшифро ваних до цього часу захворювань.    Доказано, що у дозрілій імунній сиситемі, ще до контакту з конкретними антигенами, продукується величезна різноманітність молекулярних структур типу клітинних рецепторів і вільних молекул Ig, які у вигляді прообразів або близьких моделей містять всі або майже всі можливі варіанти учасників імунної взаємодії - прообрази антигенів та антитіл.

   Причому "внутрішній прообраз" антигену більш або менш збалансований існуючим в організмі прообразом антитіла, а при імунному стимулі (вторгнення зовнішнього - "істинного" антигену) система реагує підвищеною продукцією антитіл, приходячи у стан балансу на новому (більш високому) рівні.    Ця концепція одержує підтвердження у всіх областях сучасної імунології - імуногенетики, молекулярної імунології, імунопато логії. Ця різноманітність унікальних молекулярних структур розміщена в гіперваріабельних ділянках активного центру антитіл (до 10 варіантів), створює можливість системі імунітету генерувати аналоги або близькі стеричні моделі (і антианалоги) будь- яких біологічних сполук, в тому числі аналоги і антагоністи власних структурних і регуляторних білків (гормонів, ферментів, рецепторів тощо).    Які зараз існують дані, що підтверджують сказане?

   1. Аутантитіла до рецептора інсуліну можуть спричинити інсуліностійкий діабет.    2. Антитіла до тиреотропного гормону блокують зв'язування гормону з рецептором, що обумовлює симптоми гіпертиреозу.

   3. Антиідіотипні антитіла до відповідних антигормональних антитіл можуть імітувати гормон і діяти як цей гормон (інсулін, тиреотропін, ацетилхолін).    4. Антитіла як регулятори репродуктивної функції - антиспермальні антитіла у жінок, такі ж аутоантитіла у чоловіків патогномонічні у 10 - 20% випадків безпліддя.

   5. Антитіла до нормальних компонентів сироватки крові містяться в значній кількості і беруть участь у функції утилізації і катаболізмі змінених білкових молекул.

   6. Природні антитіла до власних імуноглобулінів й інших молекул імунної системи - це доведений регуляторний механізм, який діє в нормі й патології.    Швидке накопичення фактів про імітацію антитілами та антиантитілами різних регуляторних структур доводить значно ширше значення ідіотипної сітки, а не тільки регулятора імунної системи.