5.3.2. Низкомолекулярные гепарины (нмг)

Что они собой представляют? Они, как и НФГ, являются гетерогенными полисахаридными структурами, имеют меньшую, в сравнении с НФГ, молекулярную массу (примерно 1/3 той, что имеет НФГ) и более однородны по составу. Лишь 25-30% молекул в составе разных НМГ имеют те ≥18 сахаридных единиц, которые необходимы для связывания и антитромбина (активация) и тромбина (подавление). Поэтому подавление тромбина при использовании НМГ обычно менее сильное, чем при применении НФГ. НМГ, в сравнении с НФГ, имеет ряд преимуществ (таблица 27).

Таблица 27. Преимущества НМГ по сравнению с НФГ

↓ связывания с протеинами плазмы, эндотелиальными клетками Более выраженное блокирование активности фактора Xa в сравнении с фактором IIa Более продолжительный период полувыведения Дозо-независимый период полувыведения Более предсказуемый и устойчивый антикоагулянтный эффект Возможность использования фиксированных дозировок Отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге АЧТВ Меньшая частота побочных эффектов (гепарин-индуцированной тромбоцитопении, остеопороза) Дополнительные благоприятные эффекты на прогноз (показано для эноксапарина)

В отличие от НФГ, протамин уменьшает, но не устраняет кровоточивость, сязанную с НМГ. При использовании НМГ риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении ниже, чем при применении НФГ, но регулярный контроль уровней тромбоцитов крови требуется; при содержании тромбоцитов < 100 тыс/мл рекомендуется отмена НМГ.

Каково место эноксапарина в кардиологической практике? Он сейчас является доминирующим из группы НМГ при ОКС и ЧККВ; в ряде исследований он продемонстрировал при этих ситуациях преимущества в сравнении с НФГ. Показания к его применению включают:

• предупреждение ишемических осложнений при ОКС ST «-» (независимо от проведения ЧККВ); ОКС ST «↑» независимо от проведения тромболизиса и ЧККВ), обычно в сочетании с аспирином и клопидогрелем, иногда в сочетании с ингибитором GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов;

• предупреждение и лечение тромбоза глубоких вен.

Среди НМГ эноксапарин является относительно более изученным при беременности (например, может использоваться для профилактики эмболических осложнений в I и III триместрах гестации, когда не может быть применен варфарин).

Дозы, в которых применяется эноксапарин:

• стандартная – 1 мг/кг под кожу каждые 12 ч;

• перед ЧККВ, при тромболизисе тенектеплазой – внутривенный болюс 0,5-0,75 мг/кг;

• при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин – доза 1 мг/кг 1 р/сут, без болюса; при СКФ < 20 мл/мин – не применять;

• у пожилых (>75 лет) – 0,75 мг/кг 2 р/сут, без болюса

Что представляет собой фондапаринукс и какова область его применения? Это – синтетический пентасахарид, непрямой ингибитор тромбина. Он ингибирует фактор Ха, что влечет за собой уменьшение образования тромбина и, следовательно, снижение активации и агрегации тромбоцитов. Активность в отношении фактора Ха у фондапаринукса примерно в 7 раз выше, чем у НФГ. Его период полувыведения длительнее, чем у НМГ и НФГ (около 17 ч), что позволяет использовать фондапаринукс 1 раз в сутки. При применении он не требует контроля АЧТВ и уровней тромбоцитов (все это увеличивает удобства применения препарата). За последние годы в нескольких исследованиях (OASIS-5, OASIS-6) препарат приобрел определенную «доказательную базу» в лечении ОКС, в первую очередь, при ОКС ST «-» без ЧККВ.

Показания к применению фондапаринукса:

• Предупреждение тромбоза глубоких вен и (в сочетании с варфарином) острые легочные тромбэмболии.

• В сочетании с аспирином и клопидогрелем – у больных с ОКС ST «-» без ЧККВ. При проведении ЧККВ требуется дополнительное использование НФГ – из-за риска тромбоза катетера.

• В сочетании с аспирином и клопидогрелем – у больных с ОКС ST «↑» без ЧККВ, независимо от проведения тромболитической терапии. Место фондапаринукса при ОКС ST «↑» менее ясно

Как выглядит место бивалирудина в кардиологии? Этот препарат (ранее носивший название Гирулог) является прямым ингибитором растворенного и связанного с тромбом тромбина (последний эффект для него в 3 раза сильнее, чем для НФГ); это приводит к существенному подавлению активации и агрегации тромбоцитов. Препарат характеризуется высокой специфичностью и мощью анти-тромбинового действия; в то же время он демонстрирует достаточно низкий риск кровоточивости, его применение не сопровождается развитием тромбоцитопении. В ряде исследований (например, HORIZONS-AMI, 2009) у больных как с ОКС ST «-» с ЧККВ, так и с ОКС ST «↑» с ЧККВ бивалирудин обеспечивал столь же сильное снижение частоты ишемических осложнений, что и комбинация НФГ с ингибитором GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов, при меньшей частоте осложнений. Эти данные позволили мировым экспертам зарегистрировать бивалирудин по следующим показаниям:

• В сочетании с аспирином и клопидогрелем – у больных с ОКС ST «-» с первичным ЧККВ.

• В сочетании с аспирином и клопидогрелем – у больных с ОКС ST «↑» с первичным ЧККВ.

• В сочетании с аспирином и клопидогрелем – при плановом ЧККВ.

• Препарат может применяться для поддержания гипокоагуляции при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.