9.3. Фактори, що впливають на розвиток толерантності

Розвиток імунологічної толерантності залежить не тільки від природи толерогену, але й від його дози і фізичних властивостей, від періоду онтогенезу та фізіологічного стану організму, тривалості адаптивного періоду та циркуляції антигенів тощо.

Зниження молекулярної маси антигенів при збереженні антигенної специфічності призводить до зниження здатності індукувати імунну відповідь і підвищує його толерогенну активність.

Суттєво впливають на ступінь та тривалість толерантності генетичні фактори: чим більше генетичних відмінностей має антиген у відношенні до організму, тим складніше індукувати толерантність. Виражену тривалу толерантність вдається одержати тільки між філогенетично спорідненими видами (індичка і курка, людина і мавпа тощо).

Тривалість адаптивного періоду (у людини декілька днів після народження) залежить від дози антигену. Зі збільшенням дози антигену цей період може бути продовжений на невизначений час, а за допомогою спеціальних прийомів толерантність може бути створена і в дорослому стані.

Напруженість толерантності залежить від кратності введення антигену. Стан толерантності продовжується доти, доки в організмі реципієнта зберігається даний антиген. Цей стан може бути продовжений шляхом повторних введень. Після припинення ін’єкцій антигену толерантність зникає у міру виведення його з організму.

9.4. Феномени імунологічної толерантності

Перші дослідники толерантності вважали, що виникнення цього феномен можливе лише при введенні аномально великих доз антигенів. У 1967 р. Н. Мітчисон встановив, що багаторазове введення дуже малих доз (0,001 мг) дезагрегованого глобуліну забезпечує розвиток толерантності настільки ж ефективно, як і введення дуже великих доз (5 мг). Ці явища одержали відповідні назви – низькозонна та високозонна толерантність. При введенні занадто низьких доз антигенів толерантність зумовлена ареактивністю Т-хелперів, а високозонна толерантність пов’язана з ареактивністю як Т-хелперів, так і В-клітин. Тому при введенні Т-незалежних антигенів отримати низькозонну толерантність не вдається. Сформувати толерантність у відношенні зрілих В-лімфоцитів значно складніше, ніж у відношенні зрілих Т-клітин, це потребує у 100-1000 разів більшої кількості антигену. Припускається, що низькозонна толерантність обумовлена також Т-супресорами.

У 1949 р. Л. Фелтон описав феномен імунологічного паралічу. Він помітив, що після введення мишам пневмококового полісахариду у невеликій дозі (0,5 мкг) розвивався звичайний імунний стан, а при введенні великої дози (500 мкг) виникала повна ареактивність у відношенні пневмококів. Заражені тварини гинули від інфекції, що без перешкод розвивалася внаслідок імунологічного паралічу. Надалі було показано, що істинний параліч, який супроводжується повною відсутністю антитілоутворюючих клітин, виникає при введенні значно більшої дози пневмококового полісахариду (250 мг). Менші ж дози (0,5-5 мг) викликають псевдопараліч, обумовлений блокадою вже утворених антитіл надлишком антигену. Стан імунного паралічу зберігається у мишей протягом 1,5 років, а пневмококовий полісахарид зберігається в організмі мишей приблизно 15 місяців, тому що він стійкий до гідролітичних ферментів.

Імунологічний параліч може виникати і при введенні великих доз розчинних білків. Цей феномен специфічний, залежить від дози антигену і продовжується доти, поки антиген персистує в організмі, і в деяких випадках зберігається протягом 2-3 місяців.

Явище імунного паралічу намагаються використовувати при трансплантації тканин. Для цього реципієнту попередньо вводять селезінкові чи лімфоїдні клітини донора внутришньовенно або внутришньочеревно. Причому трансплантація великих клаптів шкіри забезпечує більшу тривалість їхнього життя, ніж при пересадженні малих клаптиків.

У 1962 р. Дрессер виявив, що сироваткові білки (альбуміни і глобуліни) при ультрацентрифугуванні (100000 g) звільняються від імуногенної фракції молекулярних агрегатів, що випадають в осад, і здобувають внаслідок цієї процедури високу толерогенність. І навпаки, змішування супернатанту і осаду знову повертало розчину імуногенні властивості. Це явище отримало назву “феномен Дрессера” і, очевидно, є наслідком порушення просторових епітопів антигенів при дезагрегації. Феномен Дрессера спостерігається при використанні й інших білків. Дезагрегований людський гамаглобулін индукує толерантність у мишей у малих дозах, тому його найчастіше застосовують для наведення стану толерантності. Для індукції імунного паралічу дози дезагрегованих антигенів звичайно в декілька десятків разів нижче, ніж для звичайних, хоча теж досить високі. Але, використовуючи повторні введення гамаглобуліну, можна підтримувати толерантність і малими дозами антигену.

Залежно від використаної кількості антигенів виникає полівалентна або розщеплена толерантність. Якщо реципієнту ввести суміш антигенів від декількох десятків донорів, у нього виникає полівалентна толерантність до більшості антигенів гістосумісності даного виду тварин. Введення новонародженому клітин шкіри від десяти людей – представників різних рас - може сприяти виникненню толерантності до шкіри і внутрішніх органів майже половини населення Землі. Якщо ж толерантність індукується не до всіх клітинних антигенів донорського генотипу, говорять про розщеплену толерантність. Так, було описано толерантність до еритроцитів донора при відсутності толерантності у відношенні шкірних трансплантатів. При цьому шкірні клапті відторгалися.

Перенос лімфоїдних клітин від толерантних донорів до реципієнтів забезпечує і перенос толерантності. Це явище було назване адоптивним переносом толерантності. У 1961 р. адоптивний перенос був продемонстрований досвідами К. Мартинец, що вводив новонародженим мишам селезінкові клітини від толерантних мишей з донорською шкірою, що прижилася. У мишей, що підросли, трансплантати, пересаджені від донорів селезінкових клітин, також приживалися (19 випадках з 28).

Відміна толерантності (або “зрив” толерантності) – це процес її втрати, спонтанної чи індукованої. Швидкість втрати толерантності залежить від швидкості утворення лімфоцитів із стовбурних клітин. Цей процес може бути прискорений, наприклад, іонізуючим опроміненням толерантних тварин. Відміна толерантності у даному випадку пов'язана із загибеллю лімфоцитів і заміною їх новими (за рахунок розмноження кровотворних стовбурних клітин), для яких толерантність не наводилася.

Введення толерантній тварині клітин від сенсибілізованих донорів підсилює ефект скасування толерантності, оскільки відбувається елімінація антигенів, що підтримують толерантність. Елімінацію антигенів можна також викликати введенням ад’ювантів або антитіл, специфічних до антигену. Будь-які умови і процедури, спрямовані на зниження імунної відповіді, будуть сприяти індукції толерантності, і навпаки, стимуляція імунітету призведе до втрати толерантності.

Як сама толерантність, так і її втрата у різних випадках можуть носити позитивний чи негативний характер. Так, толерантність до власних антигенів захищає організм від саморуйнування, але вона не є абсолютною, при її скасуванні її розвиваються аутоімунні захворювання. Зрив толерантності до власних антигенів може бути спричинений внутрішньоклітинною інфекцією, ендотоксинами бактерій, генетичними змінами, лікарськими препаратами та іншими факторами. Однією з причин скасування толерантності є попадання в організм гетероантигенів – антигенів бактерій чи вірусів, подібних за структурою до антигенів макроорганізму. При цьому в організмі виробляються антитіла, що перехресно реагують з антигенами власних клітин і також можуть спровокувати аутоімунну хворобу.

При трансплантаціях індукція толерантності сприяє приживленню пересаджених органів, а її скасування веде до відторгнення. Виникнення толерантності до інфекційних агентів супроводжується загибеллю тварин навіть від малих доз патогенних мікробів. Формування толерантності до ракових антигенів посилює ріст пухлини, а відміна може призвести до її регресу.