Behr Julien MED 302 08/10/2013
Lajoinie Louis Pr. CLAVEL
Mucoviscidose : diagnostic et thérapeutique
Introduction
Rappels :
Le terme mucoviscidose (CF : cystic fibrosis) provient de la fibrose kystique du pancréas
La mucoviscidose est une maladie autosomale récessive. C’est-à-dire que les 2 parents sont forcément porteurs sains.
Il est porté sur le chromosome 7. C’est la plus fréquente maladie létale.
Elle touche principalement la population caucasienne : ce sont des populations de races blanches (terme vaste) : Europe de l’ouest, du nord et Amérique du nord.
C’est une anomalie qui entraîne des anomies des électrolytes au niveau cellulaire épithélial et surtout du chlorure au niveau pancréatique et pulmonaire.
Epidémiologies :
Porteur sain : 1/25 (1/30 pour la moyenne nationale) est hétérozygote.
Il y a également des spécificités par région.
Environ 1/2500 à la naissance
Environ 5000 à 6000 patients atteints de mucoviscidose en France
C’est une maladie connue depuis longtemps
Au tout début du siècle, les cliniciens disaient : « Qui embrasse l’enfant salé doit penser à la mucoviscidose », en effet il y a un tel déséquilibre des électrolytes que la peau est salée
Dans les années 1950, beaucoup mouraient très jeunes ; le diagnostic était un taux anormalement élevé de sodium et bas de chlore dans la sueur
Dans les années 1980 : défaut de conductance du chlore AMPc dépendant, dans les glandes sudoripares et les voies aériennes des patients CF
Découverte du gène CFTR en 1989 sur le chromosome 7 par clonage positionnel :
Quand on faisait une prise de sang à un enfant muco et que l’on cherchait des protéines anormales, on ne trouvait rien. Quand on ne trouve pas de protéines qui puissent évoquer une maladie, il faut faire du clonage positionnel. C’est à dire que l’on part du gène pour trouver la où il y a une différence entre un enfant muco et enfant non muco.
Les symptômes cliniques sont gastro-intestinaux et surtout pulmonaires, respiratoires.
Environ 25% des jeunes atteints de la mucoviscidose atteignent 25-30ans.
II) Base moléculaire de la mucoviscidose
a) Le gène CFTR
Le gène CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) est en 7q 31-32
C’est un grand gène : 250 kilobases, 27 exons (partie codante)
Près de 1800 mutations et polymorphismes du gène :
Certaines mutations sont relativement fréquentes
La plus fréquente : F508del qui est une délétion de la phénylalanine sur le codon 508 (70% des chromosomes CF et jusqu'à 90% dans les pays nordique)
D’autres sont rares (<1%, voir <0.1%, voire uniques, on retrouve plus de mutation rare dans le sud)
Différences en fonction des pays (nordiques, méditerranéens)
b) La protéine CFTR
C’est un gène codant pour une protéine transmembranaire CFTR fonctionnant comme un canal chloré régulé par l’AMP cyclique, au niveau apical des cellules épithéliales respiratoires, pancréatiques, intestinales, du tractus génital et des glandes salivaires et sudoripares.
Autre rôles du CFTR au niveau du pH intracellulaire, sulfatation et glycosylation des mucines…
C’est une protéine de 1480 AA faisant 168 kDa :
Elle possède 5 domaines protéiques :
NBF1 et NBF2 : (Nucléotid Binding Fold : nucléotide qui va se lier à un feuillet et c’est un site de liaison à l’ATP) ce sont les domaines qui sont fréquemment recherchés car ils entraînent des conséquences plus importantes.
TM 1 et TM2 (transmembranaire)
R (Regulator)
Sur ce schéma on observe les 12 domaines TM (6 sur TM1 et 6 sur TM2) qui traversent la membrane plasmique
Si le bouchon R monte le canal se ferme et si R descend il laisse passer le chlore
TM1 sont codés par les exons de 1 à 8 et TM2 par ce de 14 à 18
Mutations classées en fonction de leur conséquence protéique CFTR avec défaut de :
Production
Maturation
Conduction
Régulation
Par exemple conséquence de la F508 del (important !) :
Délétion (del) de 3 paires de bases supprimées, un acide aminé F (ph) en moins sur le codon 508
Maturation anormale de la protéine CFTR, bloquée au niveau de l’appareil de Golgi, ne parvient pas à la membrane apicale de la cellule elle est directement détruite dans les lysosomes.