Ответы к опухолям

Тема Опухоли

Ответы к задачам

№1

Наиболее опасно в канцерогенном отношении табакокурение. В 100 сигаретах содержится 1,1 — 1,6 мкг бензпирена, а примесь мышьяка в 15 раз превышает его мак­симально допустимое количество. Кроме того, в табачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) нахо­дятся дибензантрацен и никель, канцерогенные для чело­века. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих. В табачном дыме есть канцерогены полициклические углеводороды, они повышают активность цитохрома Р – 450. Канцерогенным действием обладают чаще не исходные формы алкилирующих ксенобиотиков, а те продукты в которые они превращаются в организме. Канцерогены окисляются кислородом в системе микросомальных оксидаз цитохромом Р – 450. При этом образуются либо свободные радикалы, либо эпокиси. Эти продукты намного превосходят по активности исходные, родительские молекулы и связываются с азотистыми основаниями ДНК. Результатом является неправильное спаривание оснований при транскрипции, т.е. возникают соматические мутации.

Химические канцерогены подразделяются на проканцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канце­рогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конеч­ные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами).

Представители второй группы прямых канцерогенов, на­пример, нитрозамины, р-пропионлактон, диметилкарбамил-хлорид, действуют как таковые, не подвергаясь метаболичес­кой модификации.

Коканцерогены – способствующие действию канцерогенов (ятрогенные - глюкокортикоиды, иммунодепрессанты).

Синканцерогенез (совместное действие двух или нескольких канцерогенов, возможное потенцирование...) В табачном дыме присутствует несколько химических канцерогенов плюс действие физического фактора - высокой температуры (на конце сигареты – 300 градусов).

№2.

Признаки клеточной трансформации в культуре:

Трансформированные клетки, культивируемые in vitro, от­личаются от нормальных многими свойствами. Они способны расти в культуре при низкой концентрации сыворотки и в от­сутствие ростовых факторов; их размножение ограничено, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды; они посто­янно пребывают в цикле деления (не переходя в фазу покоя GО), а если и останавливаются в тех или иных его точках, то только из-за отсутствия питательных веществ; они могут расти в суспензии, не испытывая потребности в прикреплении к внеклеточному матриксу.

Трансформированные клетки способны неограниченно де­литься вследствие отсутствия у них так называемого контактно­го торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкоснувшись своими поверхностями, прекращают делиться, в результате чего образуют однослойную культуру). У трансформированных клеток ослаблены адгезивные свойства: они утрачивают способность распластываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление перестает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобрета­ют способность размножения в полужидкой среде. Некоторые опухолевые клетки могут в отличие от нормальных расти в суспензионной культуре — свойство, которое коррелирует с их опухолеродностью (способностью образовывать опухоли при имп­лантации животным). Последняя является главным отличитель­ным признаком трансформированной клетки.

Иммортализация опухолевых клеток

Нормальные клетки трудно перевести в культуру и практи­чески невозможно поддерживать ее длительно, поскольку после определенного числа, клеточных делений (пассажей) скорость роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (этот феномен по имени открывшего его ученого называют барьером Хайфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культуре, различно у разных видов и зависит от возраста жи­вотного, от которого эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий счетчик числа деле­ний, включающий программу старения и гибели по достиже­нии какой-то критической величины.

В противоположность этому трансформированные клетки иммортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза (про­граммируемой клеточной гибели), в силу чего они способны выживать в условиях, гибельных для клеток нормальных. Бла­годаря этому свойству культуры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями.

№3

Опухолевые маркеры — соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтези­руемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли. Маркерами опухоли могут быть различные белки (ферменты, гормоны, антигены — внутриклеточные или ассоциированные с поверх­ностными мембранами) и метаболиты, концентрация которых в среде коррелирует с массой опухоли, с ее пролиферативной активностью и иногда со степенью злокачественности. Опухолевые маркеры можно подразделить на две основные группы: продуцируемые самой опухолью и ассоциированные с опухолью.

Среди маркеров, продуцируемых опухолью, — α-фетопротеин (повышенное его содержание в сыворотке крови может служить указанием на гепатоцеллюлярный рак); раковоэмбриональный антиген (отмечен у значительной части больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной же­лезы и легкого); тканевый полипептидный антиген (обнару­живается при раке мочевого пузыря, предстательной железы и почек); хорионический гонадотропин (при опухолях трофобласта).

Маркеры, ассоциированные с опухолью, — белки острой фазы воспаления (церулоплазмин, гаптоглобин, α₂-глобулины, С-реактивный белок), некоторые ферменты (нормальные энзимы в высоких концентрациях. ЛДГ, КФК или их изоформы), иммунные комплексы.

Маркеры неспецифичны за исключением простатоспецифического, т.е. могут повышаться при опухолях и воспалениях различных локализации [раковоэмбриональный антиген (отмечен у значительной части больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной же­лезы и легкого)]. Современные методы позволяют выявить опухолевые марке­ры в столь малых (фемтамолярных, 10~¹⁵ М) концентрациях, что это дает возможность в ряде случаев следить за ходом заболева­ния и эффективностью лечения. Если концентрация опухолевыех маркеров возросла после операции, следовательно в организме остались метастазы и дали интенсивный рост, а значит больной нуждается в химио- или лучевой терапии.

Исключительно важную роль в росте опухоли (как первич­ного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1—2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальнейший рост зависит от кровоснабже­ния и, следовательно, от новообразования сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангиогенез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани и их размножения. Как и в физиологиче­ских условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опу­холи определяется балансом регуляторов, позитивных (ангиогенин, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухолей, простагландины Е, и Е₂, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, гепариназа, интерфероны, тромбоспондин, и др.).

Прекращение по тем или иным причинам врастания сосу­дов в опухоль может на время остановить ее рост и перевести в «дремлющее» состояние. Более того, поскольку пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с этим новообразование сосудов, как правило, отстают от роста самой опухоли, в ее центре часто обнаруживают участки некротического распада. В изменившихся условиях (при улучшении кровоснабжения) оставшиеся в живых раковые клетки могут дать начало реци­диву опухоли даже спустя несколько лет после ее удаления.

В то же время опухоль может продуцировать факторы, бло­кирующие новообразование сосудов. Именно этим объясня­ются те нередкие случаи, когда после хирургического удале­ния основного очага начинается бурный рост «дремавших» до того метастазов. При этом в организме сдвигается баланс про- и антиангиогенных факторов в пользу первых; в частности, падает концентрация циркулирующего в крови ангиостатина (фрагмента плазминогена размером 38 кДа), продуцируемого многими неоплазмами.

№4