Электив на тему Сахарный диабет (текст) / 3 Глюкагон и глюкагоноподобные пептиды

III. Глюкагон и глюкагоноподобные пептиды

Проглюкагон синтезируется -клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе, специализированными нейроэндокринными клетками кишечника (L-клетки), а также некоторыми клетками ЦНС. Процессинг проглюкагона происходит с участием прогормонконвертаз, гидролизующих связи Арг-Арг и Лиз-Арг.

Процессинг проглюкагона в -клетках поджелудочной железы и в L-клетках кишечника (глиц. - глицентиноподобный пептид; окс. - оксинтомодулин)

При этом образуется ряд пептидов, неодинаковых в поджелудочной железе и в клетках кишечника: в -клетках главный продукт - глюкагон, а в клетках кишечника - структурно сходные глюкагоноподобные пептиды ГПП-1 и ГПП-2. В клетках мозга тоже образуются глюкагоноподобные пептиды. Функции глюкагоноподобных пептидов, за исключением ГПП-1, недостаточно изучены. Неизвестен также дальнейший процессинг проглюкагона (72-158) в поджелудочной железе.

Ниже представлена аминокислотная последовательность глюкагона (а) и ГПП-1 (б); подчеркнуты совпадающие последовательности:

Основным источником глюкагона крови являются -клетки островков Лангерганса. Секреция глюкагона снижается при потреблении пищи. При этом непосредственными ингибиторами секреции являются инсулин и ГПП-1. Не исключается также возможность ингибирования секреции глюкагона метаболитами глюкозы. Аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

Главным органом-мишенью для глюкагона служит печень, где он стимулирует распад гликогена и глюконеогенез. Рецептор глюкагона вместе с соответствующими G-белками активирует аденилатциклазу, а цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы.

Глюкоза не влияет на секрецию ГПП-1. По-видимому, основным стимулятором секреции ГПП-1 служит другой гормон - глюкозозависимый инсулинотропный пептид, GIP. Этот гормон образуется в верхних отделах тонкого кишечника, его секреция стимулируется при потреблении пищи - углеводов, жиров, белков, причем наиболее сильным стимулятором является глюкоза. Известно, что оральное введение глюкозы вызывает более сильную секрецию инсулина по сравнению с внутривенным введением, при одинаковом повышении концентрации глюкозы в крови (“инкретиновый эффект”). Инкретиновый эффект находит объяснение в следующей цепочке событий: повышение концентрации глюкозы в кишечнике стимуляция секреции GIP  стимуляция секреции ГПП-1  стимуляция секреции инсулина. Быстрота реакции GIP на изменение концентрации глюкозы в кишечнике, анатомическая близость клеток, продуцирующих GIP и ГПП-1, прямой путь крови (следовательно, и ГПП-1) от кишечника к поджелудочной железе образуют эффективную кишечно-панкреатическую регуляторную петлю, с которой и связан инкретиновый эффект. Этот регуляторный механизм, как и механизм -клеток, имеет глюкозосенсорный аппарат, обеспечивающий изменения секреции GIP (а следовательно и ГПП-1) пропорционально концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости.

ГПП-1, в его активной форме ГПП-1(7-36)-амид - мощный инсулинотропный пептид, стимулирует экспрессию гена проинсулина и секрецию инсулина. Кроме того ГПП-1 обладает и прямым инсулиноподобным действием: в экспериментах с изолированными клетками и тканями экспериментальных животных найдено, что ГПП-1 стимулирует синтез гликогена в печени и мышцах путем активации гликогенсинтазы. В мышцах стимулируется и потребление глюкозы. Рецепторы ГПП-1 найдены в островках Лангерганса, сердце, мозге, легких. У мышей с нуль-мутацией по гену рецептора ГПП-1 наблюдается гипергликемия натощак, снижены глюкозостимулируемая секреция инсулина и толерантность к глюкозе. Кроме того, ГПП-1 ингибирует секрецию глюкагона как у здоровых лиц, так и у больных диабетом.

Свойства ГПП-1, свидетельствующие о его важной роли в регуляции метаболизма энергоносителей, служат основанием для попыток его применения при лечении сахарного диабета.