Дефицит cyp17 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза)

В литературе описано немногим более 130 случаев заболевания. Результатом дефицита СУР17 является нарушение синтеза кортизола, что приводит к гиперпродукции АКТГ и активации синтеза предшественников альдостерона, обладающих выраженным гипертензивным эффектом. Уровень самого альдостерона при этом, как правило, не повышен, так как избыточная секреция дезоксикортикостерона вызывает задержку натрия и подавление ренин-ангиотензиновой системы. В связи с избытком кортикостерона явных симптомов недостаточности НП обычно не отмечается.

Снижение активности CYP17 ведет также к нарушению синтеза и половых стероидов в НП и гонадах. В результате этого у генетических мальчиков наружные гениталии при рождении имеют либо полное феминное строение, либо степень их маскулинизации минимальна. Яички обычно не пальпируются и располагаются в полости малого таза или в области пахового кольца. Имеется слепо заканчивающееся влагалище. У генетических девочек формирование внутренних и наружных половых органов не нарушено, а гипофункция яичников проявляется только в пубертатном периоде.

Дефицит cyp21 (21-гидроксилаза)

Более 90% всех случаев ВДКН приходится на дефицит CYP21. Популяционная частота классического варианта данного заболевания - 1:10000 - 15000. При дефиците CYP21 нарушен синтез ГКК и МКК в коре НП. Дефицит кортизола приводит к АКТГ-опосредованной избыточной продукции промежуточных соединений стероидогенеза (преимущественно 17-гидроксипрогестерона). Последний является субстратом для синтеза андростендиона и тестостерона. Избыточная секреция андрогенов НП плода с генетически женским полом ведет к вирилизации наружных половых органов, степень которой может варьировать от I (умеренно выраженная клиторомегалия) до V (полное сращение больших половых губ и формирование пенильной уретры). Внутренние половые органы у девочек при этом не изменены. У мальчиков внутриутробный избыток надпочечниковых андрогенов не оказывает заметного влияния на формирование половых органов.

У части больных (от 30 до 50%) заболевание не проявляется явной недостаточностью НП. Исходя из этого, клинически выделяют две основные формы дефицита CYP21: простую вирильную и сольтеряющую. Молекулярные исследования показывают, что при простой вирильной форме определяются менее грубые дефекты гена CYP21B. При этом, поскольку секреция альдостерона составляет лишь 1:1000 от секреции кортизола, за счет компенсаторной активации ренин-ангиотензиновой системы остаточной активности фермента хватает для поддержания нормального уровня минералокортикоида.

При вирильной форме у девочек отмечается вирилизация наружных гениталий разной степени. У мальчиков может отмечаться макрогенитосомия. В последующем избыток андрогенов как у мальчиков, так и у девочек приводит к появлению признаков преждевременного полового развития. Размеры гонад при этом соответствуют допубертатной стадии.

При сольтеряющей форме, помимо вышеуказанных симптомов, со 2-й недели жизни отмечаются признаки сольтеряющего криза.

Дефицит cyp11в1 (11β-гидроксилаза)

Это заболевание является наиболее распространенным после дефицита CYP21, составляя 5 - 8 % всех случаев ВДКН. Его встречаемость приблизительно 1:100000.

Фермент CYP11B1 необходим для гидроксилирования дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол. Нарушенный синтез кортизола приводит к стимуляции секреция АКТГ и избыточной продукции предшественников кортизола. Избыток дезоксикортикостерона, обладающего МКК активностью, обусловливает задержку натрия, повышение АД и подавление активности ренин-ангиотензиновой системы. Кроме этого происходит накопление предшественников андрогенов, что является причиной развития ложного женского гермафродитизма и преждевременного полового.

У девочек при рождении отмечается вирилизация наружных половых органов (до IV - V стадии по Прадеру). При этом внутренние половые органы имеют нормальное строение. У генетических мальчиков иногда отмечается макрогенитосомия. Постнатальный избыток андрогенов проявляется дальнейшей маскулинизацией наружных половых органов, ускорением темпов физического развития, ускорением костною возраста, преждевременным пубархе, угревой сыпью.

Приблизительно в ²/₃ случаев заболевание сопровождается повышением АД. Артериальная гипертензия, иногда весьма значительная, может быть выявлена уже в течение первых лет жизни, но чаще диагностируется на фоне пубертата. Хотя для данного варианта ВДКН характерен избыток МКК, у детей раннего возраста на фоне лечения глюкокортикоидами заболевание может проявляться синдромом потери соли. Этот феномен объясняется резким подавлением секреции дезоксикортикостерона. У некоторых больных, однако, сольтеряющий синдром развивается до назначения ГКК. Предполагается, что в таких случаях он может быть связан с избытком стероидов-предшественников, обладающих натрийуретической активностью.

Диагностика ВДКН. Заподозрить ВДКН, исходя из вышеизложенного, позволяет наличие признаков сольтеряющего криза в первые две недели жизни у детей любого пола; у мальчиков - недоразвитие наружных гениталий (ложный мужской гермафродитизм) или макрогенитосомия и/или преждевременное половое развитие; у девочек - вирилизация половых органов (ложный женский гермафродитизм) или гипофункция яичников в пубертатном периоде. Следует подумать о возможности ВДКН при наличии АГ, особенно при ее появлении в пубертатном периоде.

При всех формах ВДКН отмечается снижение уровня кортизола крови и 17-ОКС в моче, у большей части больных выявляют гиперплазию надпочечников. Подобное подтверждение предположения о ВДКН требует установления уровня поражения. Так, л ипоидная гиперплазия НП сопровождается выраженным снижением секреции всех стероидных гормонов (их уровни, как базальные, так и после стимуляции АКТГ, обычно не поддаются определению). При недостаточности 3β-HSD снижена секреция и альдостерона, заболевание диагностируетсяна основании повышения уровней δ⁵-стероидов в сыворотке с ростом отношения δ⁵/δ⁴-стероидов. Диагноз может быть также установлен при исследовании гена HSD3B2B. При дефиците CYP17 лабораторное исследование выявляет гипокалиемию, снижение уровня половых стероидов в сыворотке, повышение уровня гонадотропинов, низкую АРП и повышение концентраций кортикостерона и дезоксикортикостерона. Дефицит CYP21 подтверждается повышенным уровнем 17-гидроксипрогестерона в крови. К типичным изменениям относится также повышение АРП. ДефицитCYP11B1 подтверждают повышенные уровни 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона в крови. АРП снижена. Диагноз может быть также верифицирован на молекулярном уровне при исследовании гена.

Пренатальная диагностика и терапия. В семьях, где у одного из детей уже выявлен дефицит CYP21, при последующей беременности необходима пренатальная диагностика. Методы пренатальной диагностики включают определение 17-гидроксипрогестерона и 5⁴-андростендиона в амниотической жидкости, HLA-типирование фетальных амниоцитов, исследование ДНК плода, получаемую из амниоцитов или при биопсии хориональных ворсин на 8 - 10-й неделе гестации.

Еще до верификации диагноза при риске рождения ребенка с недостаточностью CYP21 пренатально с целью профилактики вирилизации наружных гениталий у генетических девочек не позднее 4-й недели гестации может быть проведена терапия дексаметазоном в дозе 20 мкг/кг в сутки. Если диагноз не подтверждается или при кариотипировании плода выявлен мужской пол, лечение отменяют. При своевременно начатой терапии в большинстве случаев удается добиться нормальной феминизации наружных половых органов, что позволяет в последующем избежать хирургического лечения.

Лечение. При синдроме Прадера без лечения ГКК и МКК дети погибают в течение первых недель жизни. Даже при своевременно начатой терапии прогноз заболевания плохой. Смертность в раннем возрасте достигает 70 %. Генетических мальчиков целесообразно адаптировать в женском паспортном поле. Яички должны быть удалены, а в пубертатном периоде показана заместительная терапия эстрогенами. У девочек описаны случаи спонтанного пубертатного периода, однако через несколько лет, по мере накопления в яичниках холестерина, способность к синтезу и секреции эстрогенов полностью утрачивается.

Больным с дефицитом 3β-HSD показана заместительная терапия ГКК. При наличии синдрома потери соли необходима сочетанная терапия ГКК и МКК. Генетические мальчики в зависимости от степени маскулинизации наружных гениталий могут быть адаптированы как в мужском, так и в женском паспортном поле. В последнем случае показаны удаление яичек и феминизирующая пластика наружных гениталий, а в пубертатном возрасте проводится заместительная терапия эстрогенами с последующим переходом на комбинированное лечение эстрогенами и прогестинами. У генетических девочек проводится феминизирующая пластика наружных гениталий.

При дефиците CYP17 необходима заместительная терапия ГКК, направленная на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза дезоксикортикостерона. Мониторинг осуществляется по уровню АД, концентрации калия в сыворотке, уровням кортикостерона и дезоксикортикостерона, а также АРП. В случае тяжелой АГ в дополнение к глюкокортикоидам могут быть назначены антагонисты альдостерона (спиронолактон) или блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин). Генетических мальчиков целесообразно адаптировать в женском паспортном поле. Яички должны быть удалены. Начиная с пубертатного возраста проводится заместительная терапия эстрогенами с последующим переходом на комбинированное лечение эстрогенами и прогестинами.

При дефиците CYP21 необходима заместительная терапия ГКК, направленная на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза предшественников надпочечниковых андрогенов. Мониторинг осуществляется на основании данных клинической картины (темпы полового и физического развития, динамика костного возраста) и суточной экскреции прегнантриола с мочой. Уровень 17-гидроксипрогестерона значительно колеблется даже у хорошо компенсированных больных. Лечение МКК необходимо проводить при сольтеряющей форме, а также у тех больных с простой вирильной формой, у которых выявляется повышение АРП. В условиях нормальной активности ренин-ангиотензиновой системы удается добиться подавления секреции андрогенов меньшими дозами ГКК.

У девочек проводится пластика наружных половых органов. Хирургическая коррекция осуществляется в два этапа: клиторопластика на 1 - 2-м году жизни, вагинопластика - после 10 - 12 лет.

При дефиците CYP11B1 необходима заместительная терапия ГКК. Мониторинг осуществляется по клиническим и лабораторным данным. При тяжелой АГ могут быть назначены антагонисты альдостерона (спиронолактон) или блокаторы кальциевых каналов. У девочек проводится феминизирующая пластика наружных половых органов.

Принципы заместительной терапии ВДКН. Доза ГКК подбирается с учетом физиологической секреции кортизола и составляет 10 - 15 мг/м² поверхности тела в сутки. При выборе препарата следует учитывать возраст пациента. Пролонгированные аналоги ГКК используют у взрослых больных, в раннем возрасте целесообразнее применять таблетированный гидрокортизон. Доза распределяется поровну на 3 приема, интервалы между которыми составляют около 8 ч. На фоне стресса дозу ГКК увеличивают (см. лечение ХНПН).

При сольтеряющем синдроме, в том числе выявленном на основании высокой АРП, показана терапия МКК. Препаратами выбора считают пероральные МКК 9α-фторкортизол (флоринеф) или 9α-фторкортизон (кортинеф). Дозу подбирают соответственно АРП. Как правило, она составляет 0,05 - 0,15 мг/сут (на 2 приема). Необходимо подчеркнуть, что у детей первых лет жизни абсолютная доза МКК приблизительно такая же, как и в старшем возрасте.

В условиях НП криза применяется гидрокортизона гемисукцинат (солюкортеф), который вводят внутривенно струйно каждые 4 - 6 ч в дозе 12,5 - 50 мг в зависимости от возраста. Компенсация сольтеряющего синдрома может быть достигнута внутривенной инфузией солевых растворов и минералокортикоидного действия самого гидрокортизона (20 мг гидрокортизона при его внутривенном введении приблизительно эквивалентны 0,1 мг 9а-фторкортизона). Уже через несколько часов после начала терапии может быть начат пероральный прием МКК.

При тех формах ВДКН, в основе которых лежит сочетанное нарушение стероидогенеза в НП и гонадах, начиная с пубертатного возраста показана заместительная терапия половыми стероидами с учетом выбранного паспортного пола.