4.3.1.2 Гиперфункция коры надпочечников

Гиперфункция коры НП включает гиперкортицизм (ГК) и гиперальдостеронизм.

Гиперкортицизм

Симптоматика ГК довольно типична и разнообразна. Клиническая картина, обусловленная характером действия глюкокортикоидов, включает диспластическое ожирение, трофические изменения кожных покровов, артериальную гипертензию, системный остеопороз, задержку роста и полового развития, нарушение толерантности к углеводам, стероидную кардиопатию, вторичный иммунодефицит, миопатию, симптоматический стероидный диабет, почечные нарушения, стероидную энцефалопатию др.

Ожирение при ГК относится к числу наиболее ранних и частых признаков (встречается у 90 - 100% взрослых и 53% детей) отличается характерным распределением подкожной жировой клетчатки. Избыточные жировые отложения отмечаются, на лице, шее, верхней половине туловища при сравнительно тонких (вследствие атрофии мышц) конечностях. При эктопическом АКТГ-синдроме у 20 - 25% больных может быть снижение массы тела. У детей раннего возраста ожирение может быть равномерным. Ожирение при функциональном ГК является первым и основным симптомом заболевания.

Изменения кожи в виде сухости, истончения, цианотично-багрового оттенка, точечных кровоизлияний, кровоподтёков, красно-фиолетовых стрий, гипертрихоза, встречается у половины детей, гиперпигментация - у 60% (отсутствует при синдроме Иценко-Кушинга).

Клиническая картина в последующем дополняется артериальной гипертензией, которая характеризуется постепенным развитием, пропорциональным повышением систолического и диастолического давления, отсутствием кризов и устойчивостью к гипотензивным средствам, а также остеопорозом позвонков, ребер, черепа, тазовых, реже трубчатых, костей. Остеопороз особенно сильно выражен при эктопическом АКТГ-синдроме и сопровождается иногда патологическими переломами. Артериальная гипертензия и остеопороз относится к числу наиболее стойких признаков болезни Иценко-Кушинга (БИК).

У части детей ГКсопровождается нарушениями углеводного обмена, задержкой роста и полового развития. Другие проявления этого состояния более характерны для взрослых.

Выделяют три основные формы ГК: эндогенный (патологический), экзогенный и функциональный.

Эндогенный ГК подразделяется на АКТГ-зависимую (примерно три четверти случаев) и АКТГ-независимую формы.

К АКТГ-зависимой форме относятся БИК, которая обусловлена опухолью гипофиза или гиперплазией кортикотрофов аденогипофиза и встречается у подавляющего большинства пациентов, а также АКТГ-эктопированный синдром, который обусловлен эктопической опухолью (апудомой) эндокринной или неэндокринной системы, секретирующей КТРГ и/или АКТГ. Секретирующие неэндокринные опухоли могут расти в легких, бронхах, тимусе, толстой кишке, мочевом и желчном пузыре, пищеводе и желудке. Секретирующие опухоли эндокринных органов: медуллярный рак щитовидной железы, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы, рак клеток островков Лангерганса.

К АКТГ-независимой форме ГК, который принято именовать синдромом Иценко-Кушинга (СИК), относят опухоли коры НП (доброкачественную - кортикостерому или злокачественную - кортикобластому, а также макро- или микроузелковую дисплазию НП.

Некоторые авторы относят БИК к гипоталамо-гипофизарному типу ГК, АКТГ-независимую форму именуют адреналовой формой, а эктопированный вариант выделяют отдельно.

Экзогенный , он же медикаментозный или ятрогенный, ГК возникает при приеме кортикостероидных гормонов в дозах, превышающих физиологические по поводу различных заболеваний.

Функциональный ГК может наблюдаться при ожирении, гипоталамическом синдроме, метаболическом синдроме, пубертатно-юношеском диспитуитаризме, алкоголизме, декомпенсированном сахарном диабете, печеночной недостаточности, и у беременных.

Дифференциальная диагностика различных форм ГК включает несколько этапов: 1) определение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы для исключения функционального и медикаментозного гиперкортицизма; 2) дифференциальная диагностика форм патологического ГК; 3) визуализация гипоталамо-гипофизарной области и надпочечников: рентгенография черепа, КТ (предпочтительнее) МРТ гипофиза, а также УЗИ надпочечников; 4) уточнение состояния различных органов и систем (углеводного обмена, сердечно сосудистой системы, костной ткани, нервной системы, иммунной системы и др.

1). Всем больным с симптомами ГК проводят определение ритма секреции кортизола в плазме крови и суточную экскрецию с мочой кортизола и/или 17-ОКС, проводят малую пробу с дексаметазоном.

У пациентов с функциональным ГК уровень кортизола в утренние часы может определяться на верхней границе нормы или несколько превышать ее, при медикаментозном - он ниже нормальных значений, при патологическом - выше нормальных значений. При определение суточного ритма кортизола в плазме крови у здоровых его уровень вечером примерно в 2 с лишним раза ниже, чем утром. При функциональном ГК ритм кортизола не изменен. Для эндогенного синдрома характерно нарушение ритма кортизола с повышением уровня в 80% случаев в вечерние и ночные часы.

У пациентов с функциональным ГК уровень кортизола (17-ОКС) в суточной моче может оставаться нормальным, быть на верхней границе нормы или несколько превышать ее, при экзогенном - она ниже нормы, при эндогенном - повышена в 4 - 5 раз.

У здоровых и у пациентов с функциональным ГК после проведения малой пробы с дексаметазоном уровень кортизола снижается на 50% и более от исходного значения. В отличие от этого для эндогенного синдрома характерно отсутствие подавления продукции кортизола НП низкими дозами дексаметазона.

Таким образом, на основании нормального ритма кортизола в плазме крови, нормального содержания кортизола в суточной моче и снижения его содержания на 50% от исходного при проведении малой пробы с дексаметазоном подтверждают неэндогенный характер ГК.

В то же время при нарушении ритма секреции кортизола в крови, повышении его уровня в суточной моче и отрицательной реакции кортизола при проведении малой пробы с дексаметазоном необходима дифференциальная диагностика между формами патологического.

2). Уровень АКТГ является ключевым параметром для диагностики и дифференциальной диагностики различных форм ГК, но разброс индивидуальных показателей достаточно велик как в норме, так и при патологии.

Для пациентов с патологическим ГК наиболее достоверным является определение АКТГ в 23 ч (у здоровых в это время показатель примерно в 2 раза ниже, чем в утренние часы). Для БИК характерны повышенное содержание АКТГ в утреннее время и отсутствие снижения показателя вечером. При АКТГ-эктопированном синдроме уровень АКТГ резко повышен утром и вечером (ритм также отсутствует). У пациентов с СИК утренний уровень АКТГ, как правило, понижен или в норме, при функциональном ГК содержание и ритм гормона не изменены, а при медикаментозном - уровень АКТГ понижен или нормальный.

Большая проба с дексаметазоном проводится для дифференциальной диагностики между БИК, СИК, и АКТГ-эктопированным синдромом после того, как доказан патологический. У пациентов с БИК происходит снижение уровня кортизола в суточной моче или в плазме крови на 50% и более, что указывает на гипофизарную природу заболевания (результат пробы считается положительным). При СИК такого снижения уровня кортизола не происходит, а при АКТГ-эктопированном синдроме оно наблюдается лишь в редких случаях.

3). Наиболее информативными методами визуализации являются МРТ и/или КТ головного мозга и НП.

При функциональном и экзогенном ГК патологии гипоталамо-гипофизарной области не выявляют. При БИК, как правило, выявляется аденома гипофиза, при АКТГ-эктопированном синдроме и СИК патология гипофиза не обнаруживается.

Боковая рентгенография костей черепа осуществляется при невозможности проведения КТ или МРТ. Тщательный анализ краниограмм выявляет двуконтурность дна турецкого седла, истончение его стенок, локальный или тотальный остеопороз, реже - увеличение размеров турецкого седла.

КТ или МРТ надпочечников при БИК и АКТГ-эктопированном синдроме, как правило, выявляет диффузное или (реже) диффузно-узелковое увеличение органа. При СИК обнаруживается опухоль одного из НП при уменьшенных или нормальных размерах другого. При микроузелковой гиперплазии НП их размеры и форма не изменяются, а при макроузелковой - обнаруживаются узловые образования с обеих сторон, иногда значительных размеров. При функциональном и медикаментозном ГК патология НП не диагностируется.

УЗИ НП применяется как первый этап диагностики для выявления диффузной гиперплазия или опухоли.

При лечении ГК основной задачей (независимо от его формы) являются регресс клинических симптомов заболевания, нормализация уровня кортизола и АКТГ в плазме с восстановлением их суточного ритма.

Терапия болезней, сопровождающихся функциональным ГК, зависит от степени ожирения и сопутствующих заболеваний основывается на тех же принципах, что и любой хронической патологии. Эффективность терапевтических мероприятий при лечении этих состояний, как и алиментарно-конституционального ожирения, зависит от правильной оценки исходного состояния больного, факторов риска и степени выраженности сопутствующих заболеваний. Снижение массы тела на 5 - 10% за 3 - 4 мес. приводит к улучшению психической и социальной адаптации пациента. Основными методами снижения массы тела являются рациональное питание, увеличение физической нагрузки, усиление мотивации к изменению образа жизни, самоконтроль.

При медикаментозном ГК, по возможности, следует пересмотреть дозы стероидов или изменить схемы их применения.

Методами лечения БИК являются хирургический (транссфеноидальная аденомэктомия или адреналэктомия), лучевой (протонотерапия или дистанционная гамма-терапия) или их комбинация. Адреналэктомия (одно- или двусторонняя) применяется только в комбинации с лучевой терапией.

Факторы, определяющие выбор метода лечения при БИК, зависят от размера и характера роста аденомы гипофиза, тяжести течения, наличия тяжелых сопутствующих осложнений, возраста и желания больного.

Транссфеноидальная аденомэктомия - метод патогенетической терапии при наличии интраселлярной аденомы гипофиза. Показанием к оперативному лечению является четко локализованная опухоль, а противопоказаниями - тяжелые сопутствующие соматические заболевания с плохим прогнозом. Через 6 мес. после радикального вмешательства наступает полная ремиссия с восстановлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых связей.

Из лучевой терапии предпочтение отдается протонотерапии, которая является эффективным методом лечения при легкой и среднетяжелой формах заболевания. При среднетяжелой форме ее следует сочетать с одно- или двусторонней адреналэктомией. Показанием к протонотерапии служит опухоль гипофиза диаметром менее 15 мм ., а противопоказаниями - опухоль гипофиза диаметром более 15 мм , распространение опухоли с дефектом полей зрения (абсолютные), тяжелая форма БИК, возраст моложе 12 лет или старше 60 лет, картина "пустого" турецкого седла или кистозной аденомы (относительные). Эффективность протонотерапии оценивают через 8 - 12 мес.; максимальный срок наступлении ремиссии в отдельных случаях может составлять 1,5 - 2 года.

В настоящее время гамма-терапия вследствие малой эффективности имеет ограниченное применение при БИК, однако она довольно широко используется в качестве дополнительного метода после аденомэктомии, если по техническим причинам не удается радикально удалить опухоль.

При эктопическом АКТГ-синдроме предпочтительным методом является удаление причинной опухоли. При иноперабельности в качестве симптоматической терапии пожизненно назначают периферические адреностатики (см. далее) в максимально переносимых дозах; крайне редко прибегают к двусторонней тотальной адреналэктомии с последующей пожизненной заместительной гормональной терапией.

Основной метод лечения СИК - хирургический. Кортикостерому удаляют вместе с НП. Противопоказанием к операции может быть только наличие отдаленных метастазов при кортикобластоме. Даже очень тяжелое состояние больных, связанное с выраженными обменными и трофическими нарушениями, не должно служить противопоказанием к хирургическому вмешательству. Отказ от операции в таких случаях обрекает больного на неминуемую смерть. В случае развития НП недостаточности при атрофии противоположного НП назначают заместительную терапию на срок от 6 до 12 месяцев. При доброкачественной кортикостероме прогноз благоприятный.

При узловой или мелкоузелковой гиперплазии НП проводится односторонняя адреналэктомия с последующей терапией ингибиторами стероидогенеза или двусторонняя адреналэктомия с последующей пожизненной заместительной гормональной терапией. Прогноз благоприятный.

Медикаментозная терапия при всех формах ГК направлена на снижение продукции кортизола и используется как при подготовке к основным методам лечения, так и с целью ускорения ремиссии заболевания и улучшения течения послеоперационного периода. С этой связи применяются фармакологические препараты, снижающие выработку кортизола («адреностатики») центрального (ципрогептадин, бромкриптин и др.) и периферического (аминоглютетимид, кетоконазол, парахлорфенил) действия.

Коррекции обменных нарушений проводится у всех пациентов.