Заболевания надпочечников

Предположение о патологии НП и выбор алгоритма дальнейшего диагностического поиска определяется комплексом симптомов, среди которых обязательно присутствуют признаки, характеризующие нарушение функции органа. В этой связи представляется целесообразным сгруппировать обсуждаемые болезни НП по состоянию функции органа.

Заболевания коры надпочечников

Заболевания коры НП проявляются изолированной или тотальной недостаточностью коры НП, гиперфункцией или дисфункцией коры НП.

Недостаточность коры надпочечников (гипокортицизм)

Различают острую и хроническую НП недостаточность (ХНПН). Острая освещена в разделе, посвященном вопросам неотложных состояний.

Полное описание клинической картины ХНПН дал в 1855 г . английский врач Томас Аддисон. Клинические симптомы возникают при поражении 95% ткани коры НП.

В случае врожденной гипоплазии НП симптомы заболевания могут появляться вскоре после рождения и связаны они с потерей соли. Такие дети вялые, плохо прибавляют в весе (потеря в весе после рождения превышает физиологическую норму на 300 - 500 г ), срыгивают, мочеиспускания вначале обильные, частые, тургор ткани снижен, дети с удовольствием пьют подсоленную воду. В таких случаях следует обратить внимание на потемнение кожи, реже - слизистых оболочек. Часто диспепсические расстройства, интеркуррентные заболевания провоцируют кризы острой надпочечниковой недостаточности.

У детей старшего возраста основными симптомами ХНПН являются слабость, утомляемость, адинамия, особенно в конце дня. Эти симптомы проходят после ночного отдыха, но могут возникать периодически, в связи с интеркуррентными заболеваниями, оперативными вмешательствами, психическими нагрузками.

Наряду с общей слабостью отмечаются потеря аппетита, снижение массы тела, извращение вкуса (едят соль горстями), особенно во второй половине дня. Больные жалуются на тошноту, иногда рвоту, боли в животе, снижается секреция пепсина и соляной кислоты. Изменения стула сопровождаются поносами и запорами. У других детей отмечается жажда, полиурия. Рвота и диарея ведут к еще большей потере натрия и ускоряют развитие острой НП недостаточности.

Важным и характерным симптомом ХНПН является артериальная гипотония. Она наблюдается практически всегда. В редких случаях у больных с гипертонической болезнью артериальное давление может быть нормальным или даже повышенным. В типичных случаях при стрессовых ситуациях развивается сосудистый коллапс.Часто у больных возникает ортостатическая гипотония, с чем связаны головокружения и обморочные состояния. Однако следует иметь в виду, что артериальное давление при НП недостаточности у больных с гипертонией может быть нормальным. Размеры сердца уменьшаются, могут наблюдаться одышка, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Наиболее характерным, а часто и самым первым симптомом первичной ХНПН является гиперпигментация - меланодермия. При давнем процессе отмечается гиперпигментация открытых частей тела, подверженных действию солнца, а также сосков и мошонки. В таких случаях уже при осмотре следует в первую очередь подумать о ХНПН . Однако гиперпигментация может быть только в местах трения кожи с одеждой и в области ладонных линий. Она отсутствует при вторичной ХНПН , когда секреция АКТГ снижена. Примерно в 5 - 8% случаев она может отсутствовать и у больных с первичным гипокортицизмом. В то же время меланодермия при синдроме Пейтца - Егерса (генерализованный полипоз кишечника), при интоксикации мышьяком, серебром, золотом, продуктами нефти и каменного угля, при синдроме мальабсорбции, пеллагре, склеродермии, гемохроматозе. При первичной ХНПН аутоиммунного характера на фоне гиперпигментации наблюдаются также беспигментные пятна - витилиго.

Реже наблюдаются приступы гипогликемии с выраженной симпатоадреналовой симптоматикой. Обращает на себя внимание, что такие приступы развиваются после еды и чаще после приема сладкого. Нейрогипогликемический синдром характеризуется апатией, недоверчивостью, подавленностью, чувством страха, возможны судороги.

При рано начавшемся заболевании дети отстают в физическом и половом развитии. Нередко ХНН у детей протекает стерто и диагностируется в случае присоединения интеркуррентных заболеваний.

Жизни больных ХНПН угрожает аддисонический криз - острая НП недостаточность, развивающаяся вследствие быстрого снижения продукции гормонов коры НП. Это состояние может развиваться после многолетнего субклинического течения ХНПН, либо его появлению предшествует острая инфекция или другая стрессовая ситуация (травма, операция). Декомпенсация обычно развивается постепенно, в течение нескольких суток, но иногда и остро - в течение нескольких часов. Усиливаются слабость и гиперпигментация кожных покровов, аппетит прогрессивно ухудшается вплоть до отвращения к пище. Тошнота переходит в рвоту, с развитием криза она становится неукротимой, появляется жидкий стул. У некоторых больных возникают резкие боли в животе. Резко снижается артериальное давление, пульс слабеет, появляется глухость тонов сердца, слизистые бледнеют, возникает периферический акроцианоз, профузная потливость, конечности холодеют, отмечается гипотермия. Нарастают электролитные нарушения, гипогликемия, гиперазотемия. Гиперкалиемия оказывает токсическое действие на миокард и может привести к остановке сердца.

Различают первичную, вторичную и третичную ХНПН (таблица 6).

Первичная является результатом повреждения коркового слоя, вторичная обусловлена снижением продукции АКТГ, третичная возникает вследствие повреждения вышестоящих структур головного мозга, прежде всего гипоталамуса, что снижает секрецию КТРГ и, возможно, других гипоталамических стимуляторов секреции АКТГ. В клинической практике наиболее часто встречается первичная ХНПН (около 95% всех случаев).

В настоящее время среди причин первичной ХНПН первое место занимает аутоиммунная деструкция НП, так называемый аутоиммунный адреналит (80 - 85% случаев).

В крови больных выявляют антитела к ряду ферментов, участвующих в процессе стероидогенеза. Более чем в половине случаев наблюдается аутоиммунное поражение других органов. На основании клинических и иммуногенетических особенностей при поражении нескольких органов выделяют аутоиммунные полигландулярные синдромы 1-го и 2-го типов. При аутоиммунном полигландулярном синдром 1-го типа в классическом варианте выявляют слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и первичную ХНПН (триада Уайткера).

Классификация ХНПН

Нозологические формы		Этиология
ПЕРВИЧНАЯ ХНПН
1. Врожденная	Врожденная гипоплазия коры НП	Генетический дефект
	Гипоальдостеронизм	Недостаточность кортикостеронметилоксидазы Iи IIтипа,
	Адренолейкодистрофия	Дефект окисления длинноцепочечных жирных кислот.
	Семейный изолированный дефицит ГКК	Дефект рецепторов к кортикотропину.
	Синдром Allgrov	Генетический дефект. ХНПН сочетается с ахалазией кардии и вегетативными нарушениями
2. Приобретенная	Аутоиммунный адреналит, в том числе полигландулярные синдромы, инфекции (туберкулез, сифилис, микозы, ВИЧ-ассоциированный комплекс), кровоизлияния, амилоидоз, метастазы злокачественных опухолей	Деструктивное поражение НП
ВТОРИЧНАЯ ХНПН
1. Врожденная	Изолированная недостаточность АКТГ	Врожденный дефект синтеза кортикотропина или рецепторов к КТРГ
	Гипопитуитаризм	То же с нарушением синтеза других гормонов гипофиза
2. Приобретенная	Опухоли, кровоизлияния, инфекции, аутоиммунный гипофизит	Деструктивное поражение гипофиза
ТРЕТИЧНАЯ ХНПН
1. Врожденная	Изолированная недостаточность КТРГ	Врожденный дефект синтеза КТРГ
	Множественная гипоталамическая недостаточность	То же в сочетании с нарушением синтеза других гормонов гипоталамуса
2. Приобретенная	Опухоли, кровоизлияния, инфекции	Деструктивное поражение гипоталамуса
НАРУШЕНИЕ РЕЦЕПЦИИ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ
	Псевдогипоальдостеронизм	Дефект рецепторов МКК
ЯТРОГЕННАЯ ХНПН
1. Необратимая	Двусторонняя адреналэктомия
2. Обратимая	Последствия удаления кортикотропиномы, последствия удаления глюкокортикостеромы, прием адреностатиков (хлодитан, аминоглютетимид, кетоконазол), последствия внезапной отмены ГКК или других препаратов, тормозящих секрецию АКТГ

К типичной клинической картине могут присоединяться первичный гипогонадизм, гипотиреоз, сахарный диабет типа 1, пернициозная анемия, витилиго, алопеция, хронический активный гепатит, синдром мальабсорбции, гипоплазия зубной эмали, гипоплазия ногтей, аспленизм, бронхиальная астма, гломерулонефрит, эктодермальная дисплазия. Заболевание семейный характер встречается значительно чаще среди народов, проживавших в длительной генетической изоляции. Первые симптомы заболевания, как правило, появляются в детском возрасте, чаще болеют лица мужского пола. Иногда проходят десятилетия между первым и последующими симптомами заболевания. Правильный диагноз устанавливают в возрасте 30 - 40 лет.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа включает в себя ХНПН, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет типа 1. Гипопаратиреоз и слизисто-кожный кандидоз отсутствуют. Могут наблюдаться диффузный токсический зоб, первичный гипогонадизм, лимфоцитарный гипофизит, миастения, целиакия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. С точки зрения клинической практики очень важно иметь в виду, что перечисленные синдромы полигландулярной недостаточности и изолированные аутоиммунные поражения коры НП могут протекать латентно.

Туберкулез надпочечников выявляется в 5 - 10% случаев .

На третьем месте по частоте первичного гипокортицизма находится адренолейкодистрофия, составляющая примерно 5% всех случаев ХНПН, При этом заболевании наблюдается поражение белого вещества мозга и коркового вещества НП. У больных имеет место мутация гена адренолейкодистрофии, ответственного за синтез интегрального мембранного белка пероксисом. В результате дефекта нарушается пероксисомное b -окисление предельных жирных кислот. Накопление последних в тканях и приводит к поражению белого вещества мозга и коры НП. В типичных случаях наряду с гипокортицизмом имеют место тяжелые, нейродегенеративные изменения в центральной нервной системе, возникающие как в детском возрасте, так и у взрослых.

Клинические проявления различных вариантов ХНПН имеют свои особенности.

В отличие от первичной тотальной ХНПН при изолированном дефиците ГКК не отмечается задержка роста и полового развития; при дефиците только МКК, при вторичной и третичной ХНПН отсутствует гиперпигментация; при дефиците только МКК нет гипогликемических состояний, задержки полового развития и плохой переносимости стрессов, наиболее выражена склонность к соленой пище.

Таким образом, общими симптомами для всех форм ХНПН, позволяющими заподозрить это заболевание, являются: мышечная слабость, артериальная гипотония, диспепсические симптомы, снижение массы тела. При наличии указанных жалоб последовательно проводят ряд диагностических исследований.

Диагноз. При типичном течении ХНПН в крови выявляются увеличение количества эозинофилов, относительный лимфоцитоз, умеренная анемия. Характерным биохимическим признаком заболевания является повышение в сыворотке крови уровня калия, креатинина, мочевины, при одновременном снижении содержания натрия и хлоридов. Гиперкальциемия сочетается с полиурией, никтурией, гипоизостенурией, гиперкальциурией. Подтверждает диагноз низкий уровень кортизола в крови, взятой в утренние часы. Для определения стертых форм гипокортицизма и дифференциальной диагностики рекомендуется проведение нагрузочных проб с синтетическим АКТГ (синактеном). Пробы считаются положительными, если уровень кортизола удваивается. Эта проба позволяет дифференцировать первичную и вторичную ХНПН.

При первичной ХНПН отмечается резкое повышение уровня АКТГ в плазме крови, при вторичной - его снижение. При подозрении на ХНПН центрального происхождения проводят тест с инсулиновой гипогликемией. При центральных формах ХНПН должного подъема уровня АКТГ не происходит, что свидетельствует о поражении в системе гипоталамус-гипофиз. С целью диагностики гипоальдостеронизма определяют содержание альдостерона и ренина в плазме крови. При первичной ХНПН содержание альдостерона снижено или находится на нижней границе нормы, а АРП повышается. Повышение уровня альдостерона наблюдается при псевдогипоальдостеронизме.

Следующим этапом диагностики является определение причины заболевания. Так как наиболее частой причиной ХНПН является аутоиммунный процесс, то необходимо определить уровень антител к ферментам НП. При этом всегда нужно помнить о возможности проявления ХНПН в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов. Необходимо исследование щитовидной и паращитовидной желез, функции эндокринного аппарата поджелудочной железы. Туберкулез исключается традиционно. При подозрение на АЛД исследуются уровни длинноцепочечных жирных кислот. Повышенное содержание тетра-, пента- и гексакозаноевой жирных кислот подтверждает диагноз.

Определенную ценность в диагностике представляют современные методы визуализации НП и структур головного мозга (КТ и МРТ). При туберкулезном процессе в НП находят значительное их увеличение, кальцинаты. При МРТ головного мозга у больных с АЛД могут быть выявлены признаки поражения белого вещества.

Методы лечения зависят от этиологии ХНКН. Так, при туберкулезе НП обязательно противотуберкулезное лечение. При адренолейкодистрофии несколько улучшить прогноз может назначение специальной диеты и препаратов полиненасыщенных жирных кислот (глицерол триолеат - масло Лоренцо). Этиотропная терапия при вторичной ХНПН по поводу опухолей гипофиза и гипоталамуса включает оперативное лечение, радиотерапию или их комбинацию, однако НП недостаточность при этом не устраняется. Этим больным требуется постоянная заместительная гормональная терапия, которую нельзя отменить ни при каких условиях.

Важным моментом в лечении является обеспечение психического и физического благополучия, т.к. любые стрессовые ситуации приводят к ухудшению состояния и могут вызвать развитие аддисонического криза.

Диета больных с ХНПН должна быть калорийной, содержать достаточное количество белка и витаминов. Дополнительно назначают поваренную соль, ограничивают продукты, богатые калием, аскорбиновую кислоту по 0,5 - 1,5 г в сутки.

Все больные нуждаются в заместительной гормональной терапии. Существуют множество различных схем введения ГКК.

При впервые выявленной ХНПН при выведении пациента из тяжелого состояния начинают с внутримышечного введения гидрокортизона. Растворимая соль гидрокортизона сукцинат может вводиться как внутривенно, так и внутримышечно; нерастворимую суспензию гидрокортизона ацетат можно вводить только внутримышечно, что обеспечивает более пролонгированное действие и делает ее предпочтительной. Самочувствие больных улучшается уже на 1 - 2-й день. После нормализации АД, уровня калия и натрия в плазме (на что требуется около 5 - 7 дней) постепенно снижают дозу, начиная с вечерней.

Следует отметить, что препаратом выбора является именно гидрокортизон, а растворимые синтетические ГКК (преднизолон, дексаметазон) должны использоваться только при его отсутствии. Гидрокортизон обеспечивает как ГКК, так и МКК эффекты, поэтому добавление к терапии МКК целесообразно только при переходе на поддерживающую терапию таблетированными препаратами. Наиболее используемым в мире является таблетированный гидрокортизон. С учетом суточного ритма секреции ГКК у здорового человека ²/₃ суточной дозы принимается утром и ¹/₃ - во второй половине дня. Заместительная доза гидрокортизоном определяется, исходя из объема его секреции в норме - 6,8 мг/м² у детей. Критерием адекватности ГКК терапии являются минимально выраженные жалобы, отсутствие выраженной гиперпигментации кожи и ее регресс, поддержание нормальной массы тела, отсутствие жалоб на постоянное чувство голода и признаков передозировки (кушингоидизация, остеопения), отсутствие гипогликемических эпизодов, нормальное АД, отсутствие гиперсекреции АКТГ на протяжении суток.

Кроме того, необходим обязательный прием МКК 9а-фторкортизола (флоринеф) или 9а-фторкортизона (кортинеф). Суточная доза подбирается индивидуально. Потребность в этом гормоне может возникать ежедневно или раз в 2 - 3 дня. Дозу, как правило, необходимо увеличивать летом, особенно в условиях жаркого климата, в связи с увеличением потерь натрия и воды с потом.Об адекватности дозы МКК свидетельствуют нормальные уровни калия и натрия плазмы, АРП , комфортное АД, отсутствие задержки жидкости. Отеки являются симптомом передозировки МКК, при этом значительного повышения АД, как правило, не наблюдается Имеются описания передозировки 9а-фторкортизола и развития преходящей сердечной недостаточности у детей.Для устранения этих осложнений надо отменить МКК, повысить дозы ГКК в 1,5 - 2 раза, ограничить содержание в пище поваренной соли, назначить соки, 10 % раствор хлорида калия.

Приведенная схема у большинства пациентов позволяет компенсировать ХНПН. Следует отметить, что подбор дозы должен всегда осуществляться при постоянном мониторировании АД, ЭКГ, центрального венозного давления, содержания электролитов, кортизола в плазме.

При сопутствующих инфекционных заболеваниях, стрессах, травмах доза ГКК и МКК увеличивается в 2 - 3 раза. Перед малыми вмешательствами (гастроскопия, экстракция зуба) больному необходимо однократно внутримышечно ввести гидрокортизон. При тяжелых соматических заболеваниях пациентов переводят на инъекции гидрокортизона. При проведении больших оперативных вмешательств у больных с ХНПН накануне внутримышечно вводится гидрокортизон, во время операции внутривенно капельно вводится еще раз. Далее через дозатор продолжается введение до 8.00 следующих суток. Далее в течение двух суток продолжают внутривенное введение, затем переходят на пероральный прием кортизона. Суточную дозу снижают, начиная с вечерней дозы.

При развитии острой НП недостаточности необходимо срочное введение больших доз ГКК. Подходы к лечению острого гипокортицизма различного генеза принципиально одинаковые (см. соответствующий раздел). Чем раньше начато интенсивное лечение аддисонисческого криза, тем лучше результаты. Общая летальность составляет около 40 - 50%.

При одновременном присутствии гипотиреоза сначала добиваются полной компенсации надпочечниковой недостаточности, а затем добавляют L-тироксин. Наиболее тяжелым в плане ведения заместительной терапии является сочетание 1-ХНПН с сахарным диабетом типа 1. Очевидно, что назначение ГКК и увеличение их дозы приведет к увеличению потребности в инсулине. Клинические исследования, изучающие заместительную терапию недостаточности одновременно нескольких эндокринных желез, в настоящее время отсутствуют.

При гипоальдостеронизме проводят пожизненную заместительную терапию МКК препаратами. При псевдогипоальдостеронизме гормональная терапия неэффективна. На 1-м году жизни необходима энтеральная дотация хлорида натрия (0,5 - 1 г в сутки), при необходимости - инфузионная коррекция электролитных нарушений.