13Вопрос.Молекул-генетич. Основы псих.Патологий человека-агресивного поведения.

В настоящее время ученые всего мира активно изучают молекулярно-генетические основы поведения человека, а также ведут поиск генов, связанных с развитием психических заболеваний. В лимбической системе основное значение придавалось нейромедиаторам, которые циркулируют между корой головного мозга и лимбическими структурами, сдерживают агрессию. При низком уровне нейромедиаторов информация о сдерживании не доходит до коры головного мозга, повышая тем самым вероятность проявления агрессии.Повреждения лобной доли коры головного мозга приводят к усилению реакции человека на мгновенные воздействия окружающей среды; обыкновенные раздражители вызывают агрессивные реакции, которые обычно блокируются целой серией рефлекторных или осмыслительных процессов.На основе этой теории учёные полагают, что неандертальцы были агрессивны, из-за того, что лобная часть черепа у них была скошена, а значит, лобная кора головного мозга была плохо развита. 

Браиэн, Скотт, Голден и Тори обнаружили, что у лиц, имеющих, согласно, результатам нейропсихологических исследовании, органические повреждения мозга, существуют проблемы, связанные с контролированием агрессии. Например, заключённые, у которых диагнозировались повреждения мозга, были более склонны к совершению преступлений с применением насилия, нежели те, у кого таких повреждений не было. Вполне возможно, что подобные повреждения коры у антисоциальных личностей объясняют их равнодушие к возможному наказанию, а также отсутствие у них желания и способности его предотвратить.

16. Работы Бензера по измерению индекса обучения были развиты во многих лабораториях и привели к выявлению целого ряда мутаций, затрагивающих мол. признаки. Взрослые мухи дрозофилы обладают способностью связывать ощущения запахов с болевыми ощущениями от электрического тока, то есть у них можно вызывать формирование условного рефлекса. К настоящему времени открыты два гена, влияющие на эффективность обучения. Это гены dunce (dnc) и rutabaga (rut); dunce ("тупицы") - мутанты, не способные обучаться. Этот ген кодирует фермент - ц-АМФ-циклическую фосфодиэстеразу. Ген имеет колоссальные размеры - более 140 т.п.н. С него считывается много различных типов матричной РНК. Функция осуществляется в клетках определенной доли головного мозга (ганглия) мух - в грибовидном теле. Если у древесных муравьев хирургически разрушить это тело, у них нарушаются основы их "социального" поведения. Эти данные свидетельствуют о роли грибовидного тела в осуществлении сложных поведенческих реакций. Интересно, что у молодых мух в грибовидном теле быстро возрастает число новых нейронов, что связывают с накоплением опыта в процессе обучения; ген rutabaga кодирует определенный продукт - фермент аденилатциклазу, индуцируемую ионами кальция. Его находят также у млекопитающих, у которых этот фермент нужен в процессах осуществления запоминания. Таким образом, по крайней мере некоторые этапы обучения у насекомых и млекопитающих имеют общие черты.

18. Ит. ученый Оливерио исследовал реакцию избегания у мышей, полученных в рез-те 8-линейного скрещ-я. Он установил, что одни и те же гены могут быть ответств. за различные поведенческие признаки, что дает возможность изучать влияние данного конкретного гена на поведение путем замены одной его аллели на другую при неизменности остального генотипа. В лаб-ии Корочкина обн-на корелляция м/у способностью к обучению и содержанием S-100 белка в мозге мышей. Чем мыши способнее тем выше его содержание. В лаб-ии Хиденея был проанализирован синтез специф-го белка HT 14-3-2 у 2х крыс линии wistar, отобранных в течение 16поколений инбредных скрещиваний. У быстро обучающихся крыс увеличена скорость включения радиоактивного предшественника H³ и C¹⁴-валина в этот нейроспецифический белок (в сенс. зрит. коре, гиппокампе). У крыс медленно обучающейся линии подобные различия не были обнаружены. Вероятно, найденные изменения в ур-не содержания эполазы являются маркерами интенсивности функц-я тех или иных нейральных комплексов

17.. Английский нейробиолог Стивен Роуз с сотр. проводили исследования на цыплятах используя заменитель глюкозы(2-дезоксиглюкозу) как маркировку наиболее активных участков мозга во время обучения (подбрасывая горькие бусинки). Такая активность во время радиоавтографического анализа наблюдалась в медиовентральном гиперстратуме (IMHV) и Lobus Parolfactorius (LPO). Эффект обучения оказался ассиметричным, в больше мере изменения наблюдались в левом полушарии. После серии экспериментов С. Роуз построил модель, согласно которой первичный след памяти образуется в левом IMHV, спустя несколько часов после обучения он «перемещается» сначала в правый IMHV, затем в правый и левый LPO.

19.Миодистрофии Дюшенна и Беккера Миодистрофии Дюшенна и Беккера относятся к группе так называемых дистрофинопатий. Заболевания наследуются по рецессивному типу, сцепленному с хромосомой X, и обусловлены либо полным отсутствием синтеза, либо синтезом дефектного или функционально нестабильного высокомолекулярного белка-дистрофина.Отсутствие дистрофина в миофибриллах приводит к дезинтеграции всего дистрофингликопротеинового комплекса, обеспечивающего структурно-функциональную организацию цитоскелета, к утрате устойчивости миофибрилл к циклическим актам сокращения-расслабления, что ведет к их разрывам.Вследствие дестабилизации саркоплазматических мембран нарушается функционирование ионных каналов, что ведет к потере внутриклеточных компонентов и повышению содержания свободного внутриклеточного ионизированного кальция, который обладает некротизирующим влиянием на мышечные волокна и определяет их лизис.Миодистрофии Дюшенна и Беккера являются аллельными вариантами экспрессии единого генетического дефекта в локусе Р21 Х-хромосомы. В 60-65 % случаев мутация представляет собой делецию гена дистрофина, а в 5-10 % - его дупликацию.Встречаются и точковые мутации гена (до 30 % случаев). Высокая частота спорадических случаев миодистрофий Дюшенна и Беккера обусловлена чрезвычайно высокой частотой спонтанных мутаций гена, возможно, отчасти из-за его "гигантского" размера. При миодистрофии Дюшенна уровень дистрофина не превышает 3 % от нормального, тогда как при болезни Беккера он колеблется от 3 до 20 %.Миодистрофия Дюшенна встречается с частотой 3 на 10000 новорожденных мальчиков. Болезнь обычно проявляется в возрасте 3-5 лет прогрессирующей слабостью мышц. Мальчики часто падают , отстают в играх от сверстников , с трудом бегают и прыгают . К 5 годам мышечная слабость выявляется при осмотре. Из положения сидя на полу больной встает , опираясь сначала на собственные колени, затем на бедра ( симптом лестницы ). Как правило, утолщены голени , причем истинная гипертрофия икроножных мышц в начале болезни со временем сменяется псевдогипертрофией - мышца замещается жировой и соединительной тканью. Нередко наблюдаются псевдогипертрофии дельтовидных, ягодичных, мышц живота, языка. К 6 годам формируются контрактуры ахилловых сухожилий и подвздошно-большеберцовых трактов , заметно изменена походка - на цыпочках, с переразгибанием в поясничном отделе позвоночника ("утиная" походка). Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра - тазовый пояс - плечевой пояс - руки. У детей развивается поясничный лордоз, крыловидность лопаток. Мышечная слабостьнарастает, преимущественно страдают проксимальные мышцы ног (особенно) и рук, сгибатели шеи. Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность, контрактуры суставов (из-за преимущественно сидячего положения) и ограничиваются движения в тазобедренных, коленных, локтевых, лучезапястных суставах.. С 8-10 лет больным требуются костыли,  К 12 годам больные прикованы к коляске. Контрактуры становятся необратимыми, часто возникает и прогрессирует сколиоз , вызывающий боли . От этого деформируется грудная клетка и ухудшается функция легких, которая и без того страдает из-за мышечной слабости. В 16-18 лет часто развиваются тяжелые пневмонии , нередко с летальным исходом. Другие причины смерти - аспирация пищи и острое расширение желудка. Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность является причиной летальных исходов. Нарушается моторика желудочно-кишечного тракта. На самой последней стадии атрофия мышц захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы. Больные умирают на 2-3-м десятилетии.Миодистрофия Беккера является доброкачественной формой. Частота у новорожденных мальчиков составляет 3:100000 (в 10 раз реже, нежели миодистрофия Дюшенна). Начало болезни не ранее 10-15 лет, течение мягкое, больные сохраняют работоспособность в возрасте 20-30 лет. Нарушения интеллекта и кардиомиопатии не отмечаются. Хотя почти у всех больных имеется поражение сердца , все же оно редко является причиной смерти.  Характерно снижение интеллекта . Средний коэффициент интеллекта (IQ) больных ниже нормы на одно стандартное отклонение. Снижение интеллекта не прогрессирует; больше страдают вербальные функции. IQ при миопатии Дюшенна ниже, чем при других хронических инвалидизирующих заболеваниях, то есть снижение интеллекта нельзя объяснить только ограниченными физическими возможностями. Механизм снижения интеллекта при миопатии Дюшенна пока полностью не изучен.

20.Миотоническая дистрофия - аутосомно-доминантное многосистемное заболевание, характеризующееся сильно вариабельной экспрессией гена (клиническим полиморфизмом) у обоих полов по началу заболевания и тяжести течения. Главные клинические проявления: миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, нарушенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. Мышечные судороги особенно выражены на руках, челюстях, языке (в виде фибрилляции). Одновременно отмечается постепенно усиливающаяся мышечная слабость в связи с дегенерацией отёчных мышечных клеток и атрофией волокон. Миотония и мышечная слабость у пациентов сочетаются с нарушением речи и глотания. Начальные признаки миотонической дистрофии варьируют. Миотония вначале выявляется только при специальном тестировании. Мышечные подёргивания и слабость обычно асимметричны. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются лицевые и височные мышцы (статус миотонического лица), затем - шейные, плечевые, бедренные мышцы от проксимального направления к дистальному.Наряду с нервно-мышечными симптомами при миотонической дистрофии отмечаются катаракты (очень ранний симптом), гипогонадизм (атрофия семенников), аменорея, дисменорея, кисты яичника, облысение со лба (особенно у мужчин), изменения проводимости сердца с аритмией, абдоминальные симптомы (на почве холелитиаза), прогрессирующая умственная отсталость.Тяжесть клинических проявлений очень сильно различается даже в пределах одной семьи.Миотоническая дистрофия характеризуется варьирующим началом заболевания: от пренатального периода до 50-60 лет. Различают 4 формы по возрастному «пику» начала заболевания: врождённая, юношеская, классическая (20-30 лет) и минимальная (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе миотонической дистрофии.Смерть при миотонической дистрофии наступает в возрасте 50-60 лет (при классической форме) как следствие пневмонии, сердечных осложнений или других интеркуррентных заболеваний. Частота болезни, по-видимому, не различается в этносах и популяциях, хотя эффект родоначальника описан у канадцев французского происхождения. Обобщённо распространённость миотонической дистрофии можно оценить как 1:7500-1:10 000Генетика миотонической дистрофии хорошо изучена на генеалогическом, формально-генетическом и молекулярно-генетическом уровнях. У пациентов всех стран обнаружена одна и та же мутация в гене протеинкиназы мышечной дистрофии (символ гена DM-PK), локализованном в хромосоме 19ql3.3. Суть мутации - экспансия (увеличение числа) нестабильных CTG повторов в З'-нетранслируемой области гена. В норме число CTG повторов колеблется от 5 до 30. При миотонической дистрофии этот показатель значительно увеличивается и варьирует от 50 до 2500 и выше. Обнаружена корреляция между тяжестью течения и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и болезнь протекает тяжелее. Клиническая картина у гомозигот выражена в более тяжёлой форме.Во многих семьях с миотонической дистрофией в нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжёлая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом последующем поколении. Этот признак описан для миотонической дистрофии давно и рассматривался в 40-х годах как статистический артефакт. Однако сведения о молекулярном дефекте свидетельствуют о возможности увеличения числа триплетов в поколениях.При миотонической дистрофии выражен импринтинг. У пациентов, рождённых больными матерями, имеется более тяжёлая форма болезни с более ранним началом, чем у пациентов, рождённых от больных отцов. Врождённая форма миотонической дистрофии наблюдается только при рождении детей больными матерями. Механизм импринтинга выяснен: экспансия триплетов происходит в мейозе у женщин, а при сперматогенезе этот процесс отсутствует.Уменьшение длины мутантного повтора (почти до нормы) у потомков с лёгкой клинической картиной и бессимптомным течением наблюдается при отцовской передаче гена. Одним из объяснений этого может быть селекция против длинных аллелей в мужском гаметогенезе.В некоторых семьях с миотонической дистрофией обнаружена нормальная длина тринуклеотидного сегмента гена. Это можно объяснить двумя вариантами. Во-первых, точковая мутация в гене миотонинпротеинкиназы может нарушать транскрипцию/трансляцию или стабильность мРНК, т.е. прерывать синтез этого фермента, что и вызывает миотоническую дистрофию. Во-вторых, имеются доказательства локусной генетической гетерогенности миотонической дистрофии. Обнаружен второй локус «классического» дистального фенотипа миотонической дистрофии, картированный на хромосоме 3q.

21. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МОТОРНО-СЕНСОРНЫЕ НЕЙРОПАТИИ Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) - большая группа генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением периферических нервов. Распространенность НМСН составляет 1 на 3000–3500 человек. Считается, что 70% всех хронических нейропатий являются наследственными.Клинические проявления характеризуются сочетанием слабости и атрофии мышц дистальных отделов рук и ног, с последующей их деформацией, расстройствами чувствительности, сухожильной гипо- или арефлексией. Достаточно часто к указанным симптомам поражения периферических нервов присоединяются расстройства координации.Клиническая картина значительного числа генетических вариантов НМСН имеет выраженное сходство, что затрудняет их дифференциацию на клиническом уровне.Известно, что периферический нерв состоит из осевого цилиндра и окружающей его миелиновой оболочки (рис). Миелин - компактная мембранная структура, основные функции которой заключаются в защите и изоляции аксона и проведении нервного импульса. В ее состав входят липиды (70%) и белки (30%). Миелин периферической нервной системы формируется шванновскими клетками.В 1968 году P.Dyck и E. Lambert предложили выделять два основных типа НМСН в зависимости от показателя скорости проведения импульса по срединному нерву и морфологических особенностей поражения миелиновой оболочки.1 тип НМСН, названный демиелинизирующим или псевдогипертрофическим, характеризуется снижением скорости проведения импульса и формированием луковицеобразных утолщений в миелиновой оболочке, чередующихся с участками де- и ремиелинизации.2 тип, названный аксональным, характеризуется нормальными или несколько сниженными скоростями проведения импульса по срединному нерву и отсутствием выраженных изменений миелиновой оболочки. В качестве пороговой величины для разделения НМСН 1 и 2 типов принят показатель скорости проведения импульса по срединному нерву в 38 м/сек.В последние годы на основании проведения клинико-молекулярно- генетических корреляций предложено выделение промежуточного типа НМСН, при котором значение скоростей проведения импульса по срединному нерву колеблется от 25 до 45 м/сек у больных из одной и той же семьи.В группе НМСН описаны нозологические варианты с аутосомно- доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным рецессивным и Х- сцепленным доминантным типами наследования. Генетические характеристики различных вариантов НМСН представлены в таблице.

22. Хорея Гентингтона - тяжелое прогрессирующих нейродегенеративное наследственное заболевание головного мозга . Хорея - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 1:10000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения . Заболевание может начинаться с любого из этих симптомов или с обоих сразу. Болезнь Гентингтона может развиться в любом возрасте - как в детстве, так и в 70 лет и старше, но чаще первые симптомы появляются в 30-50 лет. Ген хантингтин (HTT), присутствующий у всех людей, кодирует белок хантингтин (Htt). Ген HTT расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). Этот ген состоит из ЦАГ-повторов. Триплет ЦАГ кодирует аминокислоту глутамин, поэтому синтезируемый белок хантингтин состоит из цепочки глутаминовых аминокислот, называемых полиглутаминовый тракт.Количество ЦАГ триплетов различно у отдельных лиц и может изменяться с последующими поколениями. Если их становится больше 36, то синтезируется удлинённый полиглутаминовый тракт и происходит образование мутантного белка хантингтина (mHtt), который оказывает токсичное действие на клетки и вызывает болезнь Хантингтона.Под действием образовавшегося mHtt происходит множество изменений в клетке, что вызывает болезнь Хантингтона. Удлинение полиглутаминовой последовательности изменяет конформацию белка хантингтина и прочно соединяет его с другими белками^[. Это приводит к агрегации хантингтина, при этом образуются так называемые внутриклеточные тельца включения http://ru.wikipedia.org/wiki/%C1%EE%EB%E5%E7%ED%FC_%D5%E0%ED%F2%E8%ED%E3%F2%EE%ED%E0 - cite_note-urlHuntingtin_Protein_and_Protein_Aggregation_.7C_HOPES_-_A_guide_to_the_science_of_Huntingtons_disease-15. Эти включения механически препятствуют движению везикул, содержащих нейромедиаторы, через цитоскелет, что нарушает передачу сигналов в нейронах.

23. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии. Нейродегенеративные заболевания – это заболевания, возникающие в результате прогрессирующей дегенерации и гибели нейронов, входящих в определенные структуры ЦНС, приводящие к разрыву связей между отделами ЦНС и дисбалансу в синтезе и выделении соответствующих нейромедиаторов и, как следствие, вызывающие нарушение памяти, координации движений и мыслительных способностей человека.

Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии. Это группа генетически детерминированных заболеваний, характеризующихся медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, которая рано вызывает тяжелое нарушение ходьбы. Большинство аутосомно-доминантных форм, называемых спиноцеребеллярными атаксиями (СЦА),проявляются в зрелом возрасте и характеризуются феноменом антиципации (из поколения в поколение возраст начала заболевания снижается, а его тяжесть нарастает).Атаксии генетически гетерогенны. Наиболее хорошо изучены генетические дефекты, связанные с увеличением числа тринуклеотидных повторов, а также мутация гена, кодирующего субъединицу кальциевых каналов обнаруженных в нервных окончаниях. Во многих случаях количество повторов прямо пропорционально тяжести заболевания и обратно пропорционально возрасту его начала. Вследствие мутаций, лежащих в основе различных типов СЦА, изменяются свойства того или иного белка, в результате чего нарушается его нормальный метаболизм. 

24. Болезнь Альцгеймера, или старческое слабоумие, развивается в относительно раннем возрасте. Она протекает с выраженным нарушением поведения - двигательным возбуждением маниакального типа, суетливостью. Распадается речь, больные утрачивают способность пользоваться словом, зачастую произносят лишь нечленораздельные звуки. Постепенно исчезают двигательные навыки, как сложные, так и элементарные.Нарастают расстройства памяти: больные не могут вспомнить не только имена своих родственников (жены, детей), но и собственного имени, нередко называя себя именем отца или сына. Не знают свой возраст, не помнят профессии, не замечают несообразности в рисунках. Наблюдаются отрывочные бредовые идеи ущерба, ограбления или преследования и отравления. Сильно поражаются первая височная и сенсорная извилины коры головного мозга. Атрофия коры головного мозга постепенно распространяется и на зрительную кору, однако расстройства зрения наблюдаются редко. Очень сильно поражаются передние, дорзо-медиальные, задние и передне-боковые ядра зрительного бугра. Поражение зрительного бугра — важная основа для возникновения психических расстройств, так как через зрительный бугор (thalamus opticus) и через измененную ретикулярную формацию поступают неправильные сведения из окружающей среды, способствующие дезинтеграции деятельности коры головного мозга, пораженной и без того атрофическим процессом. В ходе заболевания дегенерируют нейроны, локализованные в хо-линергическом комплексе базального переднего мозга, в нескольких моноаминергических ядрах ствола мозга, в миндалевидных ядрах. Молекулярно-генетическая гипотеза амилоидного каскада. Согласно этой гипотезе отложение амилоидного белка — главный момент в развитии заболевания.Проявления заболевания представляют собой результат этого отложения.Ген амилоидного пептида АРР претерпевает альтернативный сплайсинг РНК, так что формируется несколько изоформ белка. Преобладающий в мозгу вариант утрачивает домен, ингибирующий сериновую протеазу и присутствующий в АРР молекулах в других тканях. Выявлено еще три гена, ответственных за генез болезни Альцгеймера.

25. Болезнь Паркинсона. По распространенности болезнь Паркинсона и паркинсонизм

в группе нейродегенеративных заболеваний занимает второе место после болезни Альцгеймера. Постоянное дрожание верхних конечностей снижение общей двигательной активности, замедленность движений,повышение мышечного тонуса, нарушения походки и позы, нарастающее снижение. Заболевание генетически обусловлено и может проявляться в молодом и среднем возрасте (до 40 - 45 лет). Наследуется по аутосомно-рецессивному принципу.Проявления болезни Паркинсона связаны с рецессивными мутациями генов PARKIN, DJ1, PINK1, кодирующие белки, которые в норме обеспечивают процессинг нейрональных белков,клеточную защиту от деградировавших нейрофиламентных и других внутриклеточных белков, а также окислительный метаболизм нейронов.

Основным патогенетическим механизмом, лежащим в основе развития болезни

Паркинсона, является гибель дофаминергических нейронов.