8. Первичная регионализация нервной системы.

• Белок Xhox3 синтезируется «организатором»;

• Xhox3 – продукт гомеобокс-содержащего гена Xhox3;

• Играет важную роль в конце гаструляции начале нейруляции.

На стадии ранней нейрулы данный белок распределен в дорзальной мезодерме («организаторе») в виде концентрационного градиента вдоль переднезадней оси с максимумом в наиболее задних отделах. У зародышей амфибий кандидатами на роль возможных агентов, вовлеченных в процессы «трансформации» нейроэктодермы, являются белки семейства «факторов роста фибробластов» (Fibroblast Growth Factors – FGFs). Предполагается, что FGFs способны ингибировать реализацию переднемозговых потенций нейроэпителия. Ретиноиды - не пептидные ростовые факторы, которые вовлечены в первичную регионализацию нервной системы.

Ретиноевая кислота (РК):

Влияет на нейральные потенции непосредственно в эктодерме;

Ингибирует транскрипцию генов, специфичных для переднемозговых структур. При этом экспрессия нейро-специфических генов, характерных для заднемозговых отделов, не нарушается.

Экзогенная РК провоцирует "смещение" экспрессии генов, специфичных для заднего и спинного мозга, в передние отделы нейрального зачатка. Первые морфогенетические контуры будущего головного и спинного мозга начинают проступать на более поздних этапах развития. До этого нервная пластинка должна сформировать нервную трубку.

Это сложный морфогенетический и механо-химический процесс, который начинается в области будущего головного мозга и постепенно распространяется на спиной мозг.

9. Генетические основы нейрогенеза

Нейральные функции зависят от слаженной работы ансамблей нервных клеток, которые формируются в ходе индивидуального развития. Процесс дифференцировки нейрона контролируется иерархической системой генов, которые функционируют и взаимодействуют друг с другом на разных уровнях.

• Вертикальный пространственный ряд генов: Гены, которые функционируют в самом дифференцирующемся нейрона

• Гены, функционирующие в других нейронах

• Гены, действующие в глиальных клетках

• Гены, действующие в окружающих тканях

• Гены, действующие на организменном уровне

Гены, функционирующие в самом дифференцирующемся нейроне

Выделяют несколько генетических подсистем контролирующих различные этапы нейрогенеза.

• Контроль позиционной информации

• Контроль локальных взаимодействий

• Контроль детерминации нейробластов и ганглиозных материнских клеток

• Контроль сигментарной спецификации нервных клеток.

Например, к таким генам относятся pcd и Lurcher. Эти гены вызывают нарушения развития мозжечка у мышей. У гомозиготных по этим генам животных в определенный период постнатального развития погибают клетки Пуркинье. Исследования показали, что гены гибели клеток экспрессируется в самих клетках. Подсистема контроля позиционной информации.Данная подсистема является общей для эпидермиса и нервной системы и необходима для реализации позиционной информации или регуляции клеточных взаимоотношений, формирующих позиционную информацию.

Подсистема контроля локальных взаимодействий.Включает гены, вовлеченные в регуляцию латерального торможения нейробластами соседних клеток, вследствие чего клетки дифференцируются в не нейральные производные.

Гены, действующие в глиальных клетках

К ним относятся гены, которые контролируют гормональный статус организма.

Ранние гены

Они лучше всего изучены у дрозофилы. К ним относятся гены-поляризации (у дрозофилы их известно около 30). От них зависит формирование кранио-каудальной и дорзо-вентральной осей зародыша. Продукты этих генов образуют градиент распределения, наподобие градиента распределения индукторов позвоночных.Функционируя в период созревания яйцеклетки, гены поляризации синтезируют некоторые продукты до того, как они понадобиться зародышу.

Поздние гены

Эти гены обуславливают регионализацию эктодермальной закладки на дорзальные и вентральные отделы.Из дорзальной эктодермы развиваются только эпидермальные производные.Из вентрального региона (вентральный нейрогенный регион (vnR)) формируются эпителиальные и нейральные производные. Нейроспецифические гены контролируют межклеточные взаимоотношения, которые важны для правильного разделения клеток внутри эквивалентной группы в ходе эмбриогенеза и при метаморфозе у дрозофилы.

«Эквивалентная группа» – набор клеток, обладающих потенцией к принятию той или иной клеточной судьбы.В норме, все клетки такой группы имеют равные потенции, при этом, только одна или несколько клеток реализуют потенцию развития в направлении нейробластов.Первый выбор, который осуществляет клетка эктодермальной закладки – стать дорзальной или вентральной, либо передне- полярной или задне-полярной.Гены, контролирующие дорзализацию и вентрализацию клеточных закладок не позволяют включаться в работу генам, которые определяют дальнейшее развитие клетки в нейральном или эпидермальном направлении.

Нейрализация осуществляется под действием двух групп локусов:

• Нейрогенных

• Антинейрогенных (Пронейрогенные)

Нейрогенные гены

К ним относятся гены, мутации в которых вызывают гипернейрализацию в вентральной нейрогенной закладке. При этом, все клетки нейрогенной закладки претерпевают нейральную трансформацию, теряя потенции к развитию в альтернативном направлении. Белки нейрогенных генов Notch (N), Delta (DL), bib ассоциированы с клеточной мембраной.Гены N и DL кодируют белки клеточной мембраны. Нейрогенные гены neu, mam и E (spl) кодируют белки, функционирующие в клеточном ядре.Ген mam кодирует большой ядерный белок с чередующимися кислыми и основными доменами.

Белок mam выполняет функцию ДНК или хроматин-связывающего протеина.Ген neu кодирует ядерный белок с мотивом, который напоминает zing-finger мотив.

Нейрогенные локусы: Таким образом, функциональное значение нейрогенных локусов заключается в:

1. обеспечении нейральной детерминации клеток

2. обеспечении клеток, которые развиваются в эпидермальном направлении, белком, содержащим домены аналогичные доменам эпидермального ростового фактора (EGF)

3. обеспечении клеток рецептором EGF.

При этом, синтез будущими нейробластами EGF-подобного белка подавляет окружающих будущий нейрон соседей к дифференцировке в нейральном направлении.В процессе развития клеток нейрогенные локусы подвергаются влиянию экстрацелюлярных, трансмембранных, цитоплазматических и ядерных генов-модуляторов.