1.Нейрогенетика - сравнительно молодая наука.

Это дисциплина, развившаяся на стыке генетики, нейробиологии и биологии развития. Современная ней­рогенетика обращает особое внимание на формирование нервных се­тей в онтогенезе и при этом широко использует молекулярно-биологи-ческие методы, а также весь арсенал биохимических, физиологических и морфологических методов.

Нейрогенетика, следовательно, изучает морфогенетические, моле­кулярные и физиологические механизмы развития и функционирова­ния нервной системы. При этом исследуются самые разнообразные объекты — млекопитающие, насекомые, моллюски, амфибии и др.

Предпочтение, естественно, отдается генетически хорошо изученным объектам, таким, как дрозофила и мышь. В последнее время широко используются также быстро размножающиеся червь Caenorhabditis и рыбка Данио. Как и во всякой генетической работе, на пер­вом этапе исследований ищут разнообразие по исследуемому признаку (например, по способности обучаться или по толщине коры головного мозга), затем с помощью обычных, принятых в генетике приемов опре­деляют, детерминируются ли это разнообразие генетически. После это­го начинают искать соответствующие гены и локализовывать их. Мо-лекулярно-биологическая техника позволяет выделять эти гены и вы­являть последовательность нуклеотидов, их составляющих (секвениро-вание), на основании чего можно "'сконструировать" аминокислотную последовательность белка, кодируемого данным конкретным геном, и анализировать его возможное функциональное значение.

Большой интерес вызывает связь молекулярно-генетических собы­тий, происходящих в дифференцирующихся нервных клетках в ходе ин­дивидуального развития, с генезом их морфологических и функцио­нальных свойств. Длительный период не было соответствующих подхо­дов, которые позволили бы четко эту связь продемонстрировать. В на­стоящее время благодаря сочетанию классических генетических и мо­лекулярных методов это удается сделать.

Наконец, одной из центральных проблем молекулярной нейрогене-тики являются механизмы обучения и памяти. Сейчас не вызывает сом­нений сам факт генетической детерминированности способностей к обучению и запоминанию приобретаемых навыков. Однако когда захо­дит речь о том, каковы материальные основы этих процессов, возника­ет множество вопросов, на которые пытаются найти ответы. В связи с этим особый интерес имеют сравнительные аспекты нейрогенетики, исследование одних и тех же процессов у разных животных, характери­зующихся определенными особенностями в поведении. Весьма эффек­тивным в этом отношении может оказаться сравнительно-онтогенети­ческий подход, когда степень дифференцированности нервной системы на разных стадиях индивидуального развития разных животных сопос­тавляется с тем набором поведенческих реакций, которые могут осуще­ствляться в те же периоды онтогенеза.

2.В основе нейрогенетики лежит нейронная теория, разработанная в деталях великим испанским .нейрогистологом Рамон-и-Кахалем. Имен­но он, а также итальянский гистолог Камилло Гольджи открыли специ­фические методы исследования, которые позволили анализировать ги­стологическую структуру нервной системы, за что оба были удостоены Нобелевской премии в 1906 г.

Основные положения нейронной теории

1. Вся нервная система, за вычетом вспомогательных нейроглиаль-ных клеток и соединительной ткани, слагается из огромного количества нейронов; только в коре головного мозга человека их насчитывают по крайней мере 14 миллиардов. Каждый нейрон является клеточной единицей, самостоятельной в гистогеыетическом, анатомиче ском и функциональном отношении. Помимо нейронов каких-либо других элементов, которым можно было бы приписать нервные функции, не существует.

2. Каждый нейрон у зародыша развивается из одной зародышевой клетки, нейробласта. Особенностью нейронов является то, что они никогда не делятся.

3. Во взрослом организме нейрон может обладать разными размерами и формой, но схематически его всегда легко представить как клетку с отростками. Он состоит, следовательно, из тела клетки (перикариона), содержащего ядро, и отростков, которые подразделяются на дендриты. по которым к нейронам поступает нервный импульс, и аксон, по которому импульс распространяется от нейрона к другим клеткам.

Становление нейронауки как одной из ветвей психофизиологии связано с успехами, достигнутыми в области изучения нейронной активности.

В 20-х годах в Англии Эдгар Эдрианом внес большой вклад в изучение электрической активности нейронов.

Эдгар Дуглас Эдриан британский электрофизиолог, исследователь нервной системы, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1932 году «за открытия, касающиеся функций нейронов». Основные труды посвящены электрофизиологии органов чувств и нервных клеток. Впервые провёл эксперименты на одиночных нервных волокнах и нервных окончаниях.

Значительное влияние на развитие психофизиологии и нейронауки оказала теория нервных сетей, сформулированная Уорреном Маккалоком и У. Питсом. Ее экспериментальное обоснование было представлено в их публикации «Что говорит глаз мозгу лягушки» (1959).

МакКаллок — Питтс нервная сеть

У. МакКаллок,. Питтс, американский физиолог, разработали модель совокупности нейронов, связанных между собой каналами связи.

Данная модель служит для описания детерминированных логических функций мозга, дает возможность интерпретировать психическую деятельность как активность нервной сети, состоящей из логических элементов.

Дональд Олдинг Хебб канадский физиолог и нейропсихолог. Известен работами, приведшими к пониманию значения нейронов для процесса обучения. Его также называют одним из создателей теории искусственных нейронных сетей, так как он предложил первый работающий алгоритм обучения искусственных нейронных сетей.

В 40-х годах нашего столетия Д. Хебб открыл, что, когда два смежных нейрона обмениваются сигналами, в обеих клетках происходят нейрохимические изменения, вследствие чего они взаимодействуют друг с другом намного проще, чем с другими нейронами, не вовлеченными в этот процесс. Когда вы учитесь кататься на велосипеде, нейроны формируют связи, описанные Хеббом.

На развитие детекторной теории сильное влияние оказали работы Д. Хьюбела и Т. Визеля, которые в 60-х годах сформулировали модульный принцип организации нейронов коры больших полушарий, показав существование «колонок» — объединения нейронов в группы со сходными функциональными свойствами.

Концепция гностических единиц принадлежит Ю. Конорскому, который предположил, что узнаванию знакомого лица с первого взгляда, знакомого предмета, знакомого голоса по первому произнесенному слову, знакомого запаха, характерного жеста и т.п. соответствует возбуждение не клеточного ансамбля, а единичных нейронов, отвечающих отдельным восприятиям. Прямое изучение нейронной активности коры высших животных подтвердило его концепцию гностических нейронов.

Соколов, решая проблему переноса результатов исследований, выполненных на животных, на человека, формулирует принцип психофизиологического исследования, который звучит так: человек — нейрон — модель.

Психофизиологическое исследование начинается с изучения поведенческих (психофизических) реакций человека. Затем оно переходит к изучению механизмов поведения с помощью микроэлектродной регистрации нейронной активности в опытах на животных, а у человека — с использованием электроэнцефалограммы и вызванных потенциалов.

Интеграция данных психофизического и психофизиологического исследований осуществляется построением модели из нейроподобных элементов.

3.. Каждый многоклеточный организм, каждая ткань, состоящая из клеток, нуждается в механизмах, обеспечивающих межклеточные взаимодействия. По нервной клетке информация распространяется в виде потенциалов действия. Передача возбуждения с аксонных терминалей на иннервируемый орган или другую нервную клетку происходит через межклеточные структурные образования – синапы

В настоящее время стало очевидным, что есть синапсы, как с химическим механизмом передачи, так и с электрическим. Более того, в некоторых синаптических структурах вместе функционируют и электрический и химический механизмы передачи - это так называемые смешанные синапсы.

Электрические синапсы.

Электрические синапсы представляют собой довольно плотные контакты между клетками благодаря чему нервный импульс «перескакивает» с пресинаптической на постсинаптическую мембрану. Дополнительно в электрическом синапсе между пресинаптической и постсинаптической мембраной существуют т.н.мостики, представляющие собой белки-каналы, через которые могут проходить мелкие молекулы и ионы. Благодаря таким каналам не происходит потерь сигнала в результате утечки электрического тока через внеклеточную среду. Вследствие этого изменения потенциала в пресинаптическом окончании могут передаваться на постсинаптическую мембрану практически без потерь.

.

Проведение возбуждения в таких синапсах осуществляется быстро, с небольшой задержкой или даже без задержки. Электрические синапсы обладают как односторонним, так и двусторонним проведением возбуждения. Это легко доказать при регистрировании электрического потенциала на синапсе: при раздражении афферентных путей мембрана синапса деполяризуется, а при раздражении эфферентных волокон - гиперполяризуется. Оказалось, что синапсы нейронов с одинаковой функцией обладают двусторонним проведением возбуждения (например, синапсы между двумя чувствительными клетками). В таких синапсах ток возможен в обоих направлениях, но иногда сопротивление в одном из направлений выше, чем в другом Синапсы между разнофункциональными нейронами обладают односторонним проведением. Электрические синапсы позволяют синхронизировать активность групп нейронов, они дают возможность получать постоянные, стереотипные реакции при многократных воздействиях, т.к. они в меньшей степени, чем химические синапсы, подвержены метаболическим и прочим влияниям.

Химические синапсы - это функциональные контакты между клетками, передачу сигналов в которых осуществляют специальные химические вещества посредники – медиаторы.

Рассмотрим, как осуществляется химическая, синаптическая передача. Схематично это выглядит так: импульс возбуждения, достигает пресинаптической мембраны нервной клетки (дендрита или аксона), в которой содержатся синаптические пузырьки, заполненные особым веществом - медиатором. Пресинаптическая мембрана содержит много кальциевых каналов. Потенциал действия деполяризует пресинаптическое окончание и, таким образом, изменяет состояние кальциевых каналов, вследствие чего они открываются. Так как концентрация кальция (Са2+) во внеклеточной среде больше, чем внутри клетки, то через открытые каналы кальций проникает в клетку. Увеличение внутриклеточного содержания кальция, приводит к слиянию пузырьков с пресинаптической мембраной. Медиатор выходит из синаптических пузырьков в синоптическую щель. Синаптическая щель в химических синапсах довольно широкая и составляет в среднем 10-20 нм. Здесь медиатор связывается с белками - рецепторами, которые встроены в постсинаптическую мембрану. Связывание медиатора с рецептором начинает цепь явлений, приводящих к изменению состояния постсинаптической мембраны, а затем и всей постсинаптической клетки. После взаимодействия с молекулой медиатора рецептор активируется, заслонка открывается, и канал становится проходимым или для одного иона, или для нескольких ионов одновременно.

Следует отметить, что химические синапсы отличаются не только механизмом передачи, но также и многими функциональными свойствами. Например, в синапсах с химическим механизмом передачи продолжительность синоптической задержки, то есть интервал между приходом импульса в пресинаптическое окончание и началом постсинаптического потенциала, у теплокровных животных составляет 0,2 - 0,5мс. Также, химические синапсы отличаются односторонним проведением, то есть медиатор, обеспечивающий передачу сигналов, содержится только в пресинаптическом звене. Учитывая, что в химических возникновениях синапсах возникновение постсинаптического потенциала обусловлено изменением ионной проницаемости постсинаптической мембраны, они эффективно обеспечивают как возбуждение, так и торможение.

4. Молекулы нейромедиаторов.В синапсах происходят процессы передачи нервных импульсов с помощью нейромедиаторов (нейрогормонов), накапливающихся в синаптических пузырьках, высвобождающихся при нейрональной передаче в синаптическую щель и присоединяющихся к специфическим рецепторам постсинаптической мембраны (то есть к таким участкам, к которым они "подходят, как ключ к замку"). В результате изменения проницаемости постсинаптической мембраны сигнал передается с одного нейрона на другой. Медиаторы могут блокировать передачу нервных сигналов на уровне синапса, уменьшая возбудимость постсинаптического нейрона. Дезактивация нейромедиатора проходит двумя способами: ферментацией (разрушением ферментами) и обратным поглощением в пресинаптическое окончание. Это приводит к восстановлению их запаса в пузырьках к моменту прихода следующего импульса.

Молекулы нейромедиатора высвобождаются из концевой бляшки нейрона I, связываются со специфическими рецепторами на дендритах нейрона II. Молекулы Х-вещества по своей конфигурации не подходят к этим рецепторам и не вызывают каких-либо синаптических эффектов.

Возбуждающая или тормозная функция синапса зависит от типа выделяемого им медиатора и от действия последнего на постсинаптическую мембрану. Некоторые нейромедиаторы оказывают только возбуждающее действие, другие - только тормозное (ингибирующее), третьи в одних отделах нервной системы играют роль активаторов, а в других - ингибиторов.

Традиционно нейромедиаторы относят к 3 группам: аминокислоты, пептиды, моноамины (в том числе катехоламины).

Функции нейромедиаторов. В настоящее время известно несколько десятков нейромедиаторов, но их функции изучены пока недостаточно.

Ацетилхолин. Из всех нейромедиаторов одним из первых был открыт ацетилхолин. Он содержится в местах соединения нейронов с мышечными клетками, участвует в мышечном сокращении, вызывает замедление сердечного и дыхательного ритма. Инактивируется ферментом ацетилхолинэстеразой. Ацетилхолин играет важную роль в деятельности мозга, но подобно большинству других нейромедиаторов его функции до конца не изучены. Известно, что он является важным регулятором ощущения жажды. Предположительно, ацетилхолин также является важным элементом системы памяти. Болезнь Альцгеймера связана с нарушением функционирования ацетилхолина и холинергических рецепторов в ядрах промежуточного мозга.

Моноамины. Моноаминами называются три важных нейромедиатора, входящих в одну аминогруппу, - норепинефрин (норадреналин), дофамин и серотонин.

Норадреналин. Отвечает за бодрствование мозговой коры, регулирует физические изменения, сопровождающие эмоциональный подъем, чувство голода и учащение сердечного ритма. Эмоциональное состояние тревоги, перерастающей в страх, связывают с нарушением обмена норадреналина.

Серотонин. Находится во всех частях мозга, играет важную роль в регулировании сна, определяет объем информации, циркулирующей в сенсорных путях. Состояние тоски связывается с нарушением обмена серотонина.

Дофамин. Участвует в процессах избирательного внимания, согласованных движениях частей тела, присутствует в "центрах удовольствия" лимбической системы и некоторых ядрах ретикулярной формации. Недостаток дофамина в скорлупе и ядрах шва (базальные ядра) может быть главной причиной болезни Паркинсона. Нарушения дофаминового обмена составляют биохимическую основу возникновения шизофрении. Наркотики-стимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, усиливают дофаминергическую активность мозга.

Кроме указанных функций, моноамины тесно связаны с настроением и эмоциональными расстройствами. Клиническая депрессия возникает из-за изменения уровня моноаминов, в особенности норадреналина и серотонина.

Частичная инактивация моноаминов происходит в результате их окисления ферментом моноаминоксидазой. Этот процесс возвращает активность мозга к нормальному уровню.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).Тормозящий нейромедиатор. Ее действие состоит главным образом в снижении возбудимости мозговых нейронов по отношению к нервным импульсам. Подобно ГАМК (GABA) действуют классические депрессанты: барбитураты, транквилизаторы, алкоголь.

Эндорфины. В 1975 году открыты эндогенные опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины) - "собственные морфины мозга". Их функции в организме разнообразны и пока до конца неясны, но, несомненно, что эти вещества способствуют снятию болевых ощущений. Это нейромедиаторы сложных систем, ингибирующие болевые восприятия. Они взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами (5 классов), с которыми реагируют и экзогенно вводимые в организм опиоиды. Существующие представления об опиоидных механизмах пока не позволяют объяснить развитие к ним толерантности и зависимости.

5.Рецепторы нейромедиатора.

Рецептор – это в общем случае любая молекула, на которую направлено действие того или иного химического агента. В частном случае, который чаще всего и подразумевается, рецептор – это большая молекула, часть клетки, которая воспринимает действие химического агента и передаёт полученный сигнал далее куда надо.

Агонист – это химический агент, который воспроизводит действие природного лиганда, т.е. вещества, которое в естественных условиях «садится» на рецептор, чем запускает цепочку нужных организму событий.

Антагонист – это химический агент, который «садится» на рецептор и блокирует действие агониста. Т.е. рецептор переходит в состояние «занято» и не может передавать сигналы от агониста далее в нужном направлении.

Рецепторы представляют собой надмолекулярные образования, состоящие из белков, а также гликолипидных компонентов. Они способны под действием медиатора либо непосредственно изменять потоки ионов через мембрану, либо индуцировать образование вторичных мессенджеров, которые, в свою очередь, меняют ряд свойств нейрона.

Следует отметить, что нейрорецепторы расположены как на мембранах нейронов, так и на мембранах глиальных клеток. Однако у последних они имеются в ограниченном наборе и числе. Рецепторные системы, расположенные на глиальных элементах, отличаются от нейрональных весьма важным моментом – они не способны продуцировать ответные реакции клеток в виде оперативных единиц информации. Иными словами, они не генерируют потенциалов действия. Как правило, глиальные клетки реализуют свое действие через внутриклеточные и межклеточные трофические регуляторные реакции, участвуя в метаболизме нейронглия.

Несмотря на огромное разнообразие клеточных рецепторов на мембране нейрона, их можно подразделять на два основных класса, которые различаются по механизмам действия и скорости проведения сигналов. Существуют быстродействующие ионотропные и медленнодействующие метаботропные рецепторы скорость действия первых составляет миллисекунды, в то время как у последних они находятся в секундно-минутном диапазоне. Время действия нейрорецепторов определяется структурной организацией рецепторных компонентов.

Быстродействующие рецепторы содержат в своей структуре ионный канал, открывающийся при контакте с нейромедиатором. Медленнодействующие рецепторы представляют собой комплекс из нескольких белков, которые при воздействии нейромедиатора последовательно меняют конформацию и в конечном счете активируют синтез или выход вторичного, уже внутриклеточного, медиатора. Эти два класса рецепторов обозначают нередко как рецепторы I и II класса. Для правильного восприятия терминологии целесообразно также указать, что рецепторы класса II содержат в числе белков, передающих сигнал, так называемые G-белки. Их нередко упоминают, обозначая рецепторы этого класса.

Ионотропные рецепторы (слева) имеют канал, через который проходят ионы (такие как Na+ и K+). Канал состоит из 5 субъединиц, выстроенных в круг. Метаботропные рецепторы (справа) не имеют канал, но они связаны с G-белком внутри клетки, что позволяет передавать сигналы.

Большинство известных в настоящее время нейромедиаторов участвуют в передаче сигнала и через ионотропные, и через метаботропные рецепторы.

Кроме охарактеризованных выше двух классов рецепторов существуют еще три особые группы рецепторов, которые хотя и присутствуют в нервной системе, но пока представляются не связанными прямо со специфическими функциями последней. К ним относятся рецепторы, переносяшие свои лиганды через мембрану, рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью и, наконец, своеобразная группа, которая при взаимодействии с лигандом претерпевает частичное протеолитическое расщепление. В настоящем руководстве мы не рассматриваем эти группы рецепторов.

К первому классу рецепторов принадлежат никотиновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы ГАМКА, глицина, а также часть рецепторов глутамата и аспарагиновой кислоты. Рецепторы катехоламинов, серотонина, ГАМКВ и ряда пептидных соединений, а также мускариновые рецепторы ацетилхолина и некоторые из рецепторов глутамата относят ко второму классу. Последние типы рецепторов через систему вторичных посредников вызывают изменения в активности протеинкиназ, способных фосфорилировать мембранные белки, включая ионные каналы.

Таким образом, основная роль нейрорецепторов сводится к созданию специфических информационных входов, организующих единый функциональный ансамбль нейронов. Именно совокупность рецепторов определяет лицо клетки и ее реакции на поступление разнообразных химических сигналов.