23.3 Гормональна реґуляція енерґетичного метаболізму

Надзвичайно чітке («хвилина у хвилину») регулювання вмісту ґлюкози в крові на рівні близько 4,5 мМ забезпечує спільна дія інсуліну, ґлюкаґону, епінефрину та кортизолу на метаболічні процеси у багатьох тканинах орґанізму, але насамперед у печінці, м’язах та жировій тканині. Інсулін подає у ці тканини сиґнал про те, що рівень ґлюкози у крові вищий, ніж це необхідно; у відповідь клітини поглинають надлишок ґлюкози з крові та перетворюють її на запасні сполуки - ґлікоґен і триацилґліцероли. Ґлюкаґон сиґналізує про те, що рівень ґлюкози у крові упав нижче норми; у відповідь в тканинах починається синтез ґлюкози шляхом розщеплення ґлікоґену, ґлюконеоґенезу (у печінці) та шляхом окиснення жирів, щоб знизити її витрати. Епінефрин вивільняється у кров тоді, коли виникає потреба у терміновій активації роботи м’язів, легенів чи серця. Кортизол опосередковує відповідь організму на довготривалі стреси. Наведені приклади гормонального реґулювання ми обговоримо у контексті трьох нормальних метаболічних станів –доброго харчування, обмеженого харчування і голодування, та розглянемо метаболічні наслідки цукрового діабету, що виникають внаслідок розбалансування сиґнальних шляхів, які контролюють метаболізм ґлюкози.

У відповідь на зміну рівня ґлюкози в крові підшлункова залоза виділяє інсулін або ґлюкаґон

Коли ґлюкоза надходить у кровоносне русло з кишковика під час споживання збагаченої вуглеводами їжі, то зростання рівня ґлюкози в крові викликає підвищення секреції інсуліну (і зменшення секреції ґлюкагону). Виділення інсуліну підшлунковою залозою регулюється головном чином рівнем ґлюкози в крові, яка живить цю залозу. Пептидні гормони інсулін, ґлюкаґон і соматостатин виробляють групи спеціалізованих клінин підшлункової залози - острівці Ланґерганса (Рис. 23-24). Кожен тип клітин острівців продукує окремий гормон: α-клітини - ґлюкаґон, β-клітини - інсулін, а δ-клітини - соматостатин.

У разі підвищення рівня ґлюкози у крові, транспортери GLUT2 переносять її до - клітин, де під дією гексокінази ІV (ґлюкокінази) вона відразу перетворюється на глюкозо-6-фосфат і включається у процес ґліколізу (Рис. 23-25). Збільшення швидкості катаболізму ґлюкози підвищує [ATP] і спричиняє закриття ATP-керованих К⁺-каналів у плазматичній мембрані. Зменшення надходження K⁺ деполяризує мембрану, внаслідок чого відкриваються потенціал-чутливі Са²⁺-канали мембрани. Надходження Са²⁺ викликає вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу. Стимулювати або гальмувати процеси вивільнення інсуліну здатні також сигнали, які надходять від парасимпатичної та симпатичної нервових систем. Отже, вивільнення гормону обмежує простий зворотний зв'язок, а саме: інсулін знижує рівень ґлюкози у крові, стимулюючи її поглинання тканинами; -клітини реагують на знижений вміст ґлюкози послабленням швидкості перетворення її у глюкокіназній реакції; внаслідок цього уповільнюється або припиняється вивільнення інсуліну. Така регуляція за типом зворотного зв’язку підтримує концентрацію ґлюкози в крові на майже постійному рівні, незважаючи на значні коливання в її надходженні з їжею.

Інсулін сиґналізує про підвищення рівня ґлюкози у крові

Інсулін стимулює надходження ґлюкози до м'язів і жирової тканини (Табл. 23-3), де вона перетворюється на ґлюкозо-6-фосфат. У тканині печінки інсулін активує ґлікоґенсинтазу та інактивує ґлікоґенфосфорилазу, внаслідок чого значна кількість утвореного ґлюкозо-6-фосфату спрямовується на утворення ґлікоґену.

Інсулін також стимулює накопичення надлишку «палива» у формі жиру (Рис. 23-26). У печінці цей гормон активує як гліколітичне окиснення ґлюкозо-6-фосфату до пірувату, так і окиснення пірувату до ацетил-CoA. Якщо утворений ацетил-CoA надалі не окиснюється для вивільнення енерґії, то він використовується для синтезу жирних кислот у печінці, які у вигляді ТАГ ліпопротеїнів плазми крові (ЛДНЩ) переносяться до жирової тканини. Інсулін стимулює синтез ТАГ в адипоцитах з жирних кислот, вивільнених з триацилглцеролів ЛДНЩ. Ці жирні кислоти фактично походять з надлишку ґлюкози, яка потрапила у печінку з крові. Отже, функція інсуліну полягає у сприянні перетворенню надлишку ґлюкози у крові на дві запасні форми: ґлікоґен (у печінці та м'язах) і триацилґліцерол (у жировій тканині) ( Табл. 23-3).

Ґлюкаґон сиґналізує про зниження вмісту ґлюкози у крові

Через декілька годин після всмоктування харчових вуглеводів рівень ґлюкози у крові починає знижуватися внаслідок її постійного окиснення в мозку та інших тканинах. Зниження рівня ґлюкози в крові викликає секрецію ґлюкаґону і зменшення секреції інсуліну ( Рис. 23-27).

Ґлюкаґон підвищує концентрацію ґлюкози у крові різними шляхами ( Табл. 23-4). Як і епінефрин, він стимулює розщеплення ґлікоґену печінки шляхом активації ґлікоґенфосфорилази та інактивації ґлікоґенсинтази; обидва ефекти є наслідком фосфорилювання цих регуляторних ензимів під дією cAMP. Окрім того, глюкаґон пригнічує ґліколітичне розщеплення ґлюкози у печінці і стимулює синтез її шляхом ґлюконеоґенезу. Обидва ці ефекти є наслідком зниження концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який виконує роль алостеричного інгібітора ензиму ґлюконеоґенезу фруктозо-1,6-бісфосфатази (ФБФази-1) та активатора ензиму фосфофруктокінази-1. Пригадайте, що [фруктозо-2,6-бісфосфату] теж перебуває під контролем cAMP-залежного фосфорилювання (див. Рис. 15-23). Ґлюкаґон також інгібує активність ґліколітичного ензиму піруваткінази (стимулюючи його cAMP-залежне фосфорилювання), і у такий спосіб блокує перетворення фосфоенолпірувату на піруват та запобігає окисненню останнього у циклі лимонної кислоти. Накопичення фосфоенолпірувату активує ґлюконеоґенез, цей ефект підсилюється за рахунок стимуляції ґлюкагоном синтезу ґлюконеогенного ензиму ФЕП-карбоксикінази. Отже, ґлюкагон забезпечує надходження ґлюкози з печінки у кров і відновлення її нормального рівня шляхом стимуляції розщеплення ґлікоґену, запобігання ґліколізу та посилення ґлюконеоґенезу у гепатоцитах.

Хоча головною мішенню впливу ґлюкаґону є печінка, цей гормон (як і епінефрин) діє також і на жирову тканину, активуючи розщеплення ТАГ шляхом cAMP-залежного фосфорилювання периліпину і триацилґліцеролліпази. Активована ліпаза вивільнює зі складу ТАГ жирні кислоти, які надходять до печінки та інших тканин, де використовуються як джерело енергії, що сприяє збереженню ґлюкози для постачання мозку. Тому кінцевим результатом дії ґлюкаґону є стимуляція синтезу ґлюкози та її вивільнення з печінки, а також мобілізація зі складу жирової тканини жирних кислот, які використовуються замість ґлюкози для забезпечення енерґетичних потреб усіх тканин, окрім мозку (табл. 23-4). Перелічені ефекти ґлюкаґону опосередковуються через cAMP-залежне фосфорилювання протеїнів.

Під час недостатнього харчування та голодування відбуваються зміни метаболізму, спрямовані на постачання енергії до мозку

В орґанізмі дорослої людини існує три типи джерел енерґії: ґлікоґен, що запасається у печінці та в порівняно незначних кількостях - у м'язах; значні запаси триацилґліцеролів у жировій тканині; а також тканинні протеїни, які можуть розщеплюватися у випадку нестачі енергії (Таблиця 23-5).

Упродовж кількох перших годин після споживання їжі рівень ґлюкози в крові дещо зменшується, а тканини отримують глюкозу внаслідок розщеплення ґлікоґену печінки. Синтез ліпідів при цьому незначний або відсутній. Через 24 год. після прийому їжі вміст ґлюкози у крові продовжує знижуватися, секреція інсуліну уповільнюється, а секреція ґлюкаґону посилюється. Під дією цих гормональних сиґналів зростає швидкість розщеплення триацилґліцеролів, які стають основним джерелом енерґії для м'язів та печінки. На рис. 23-28 узагальнено зміни метаболізму у відповідь на тривале недоїдання.  Для забезпечення надходження ґлюкози до мозку у печінці відбувається розщеплення певних протеїнів, а саме тих, які найшвидше витрачаються орґанізмом, що голодує. Замінні амінокислоти таких протеїнів трансамінуються або дезамінуються (див. Розділ 18), а  надлишок аміногруп використовуються для синтезу сечовини, яка кровотоком переноситься до нирок та виводиться з організму.

Одночасно у печінці  відбувається перетворення вуглецевих скелетів ґлюкоґенних амінокислот на піруват або проміжні сполуки циклу лимонної кислоти.  Ці проміжні сполуки, так само, як і ґліцерол , що утворюється внаслідок розщеплення триацилґліцеролів у жировій тканині, використовуються на початковому етапі ґлюконеоґенезу в печінці, завдяки чому мозок забезпечується ґлюкозою. Врешті використання проміжних метаболітів циклу лимонної кислоти для ґлюконеоґенезу знижує вмісту оксалоацетату і пригнічує поступання ацетил-CoA в цей цикл.  Накопичення ацетил-CoA, утвореного внаслідок окиснення жирних кислот, сприяє  формуванню ацетоацетил-CoA та кетонових тіл у печінці. Після кількох днів голодування вміст кетонових тіл у крові зростає (Рис. 23-29), з печінки вони транспортуються до серця, скелетних м'язів та мозку, де використовуються замість ґлюкози .

Ацетил-CoA є головним реґулятором метаболізму пірувату: він алостерично інгібує піруватдегідроґеназу і стимулює піруваткарбоксилазу (див. Рис. 15-20). Таким способом ацетил-CoA гальмує своє власне утворення з пірувату і водночас стимулює перетворення пірувату на оксалоацетат, тобто сприяє першому етапу процесу ґлюконеоґенезу.

Триацилґліцероли, які запасаються у жировій тканині дорослої людини з нормальною вагою, упродовж приблизно трьох місяців здатні забезпечувати організм енергією, необхідною для підтримання основного метаболізму; дуже товсті люди мають достатній запас клітинного «палива», щоб витримати більш ніж річне голодування (таблиця 23-5). Коли резерв жиру вичерпується, починається розщеплення важливих протеїнів, що призводить до порушення функцій печінки та серця і, зрештою, до смерті. Запасні жири можуть постачати необхідну кількість енерґії (калорій) під час голодування чи строгої дієти, але окрім енергії необхідно забезпечити надходження до організму вітамінів та мінеральних речовин, а також достатньої кількості ґлюкоґенних амінокислот для заміщення тих, що були використані у процесі ґлюконеоґенезу. Тому раціон людей, які дотримуються дієти для зниження ваги, повинен бути збагаченим на вітаміни, мінеральні речовини і амінокислоти чи протеїни.

Епінефрин сиґналізує про необхідність підвищеної активності орґанізму

Якщо тварина потрапляє у стресову ситуацію, яка потребує підвищеної активності, наприклад, готовності до боротьби або до втечі, то мозок надсилає нейрональні сиґнали, які викликають вивільнення з мозкової речовини наднирників епінефріну або норепінефрину. Обидва гормони розширюють дихальні шляхи, що полегшує надходження О₂, підвищують швидкість і силу серцевих скорочень та піднімають кров’яний тиск, і цим забезпечують посилене надходження до тканин кисню та енергозбагачених сполук (Табл. 23-6).

Епінефрин діє переважно на м’язи, жирову тканину і печінку. Він активує ґлікоґенфосфорилазу та інактивує ґлікоґенсинтазу шляхом cAMP-залежного фосфорилювання цих ензимів, і у такий спосіб стимулює перетворення ґлікоґену печінки в ґлюкозу крові, яка постачає енергію для роботи м'язів в анаеробних умовах. Цей гормон також прискорює анаеробне розщеплення ґлікоґену м’язів шляхом молочнокислого бродіння, стимулюючи гліколітичне утворення ATP. Стимуляція ґліколізу досягається внаслідок підвищення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який виконує роль основного алостеричного активатора ключового ензиму ґліколізу - фосфофруктокінази 1 ( див. Рис. 15-22, 15-23). Епінефрин стимулює також мобілізацію жирів з жирової тканини шляхом активації (за допомогою cAMP-залежного фосфорилювання) периліпину і триацилґліцеролліпази ( див. Рис. 17-3). Окрім того, епінефрин збільшує секрецію ґлюкаґону та пригнічує секрецію інсуліну, внаслідок чого посилюється його вплив на розщеплення жирів і гальмується процес відкладення їх у запас.

Кортизол сиґналізує про стан стресу, зокрема і про зниження рівня ґлюкози у крові

Різноманітні стресові фактори (тривога, страх, біль, кровотеча, інфекційне зараження, зниження рівня ґлюкози у крові, голодування) стимулюють вивільнення з кори наднирників кортикостероїдного гормону кортизолу. Він діє на м'язи, печінку та жирову тканину, викликаючи зміни метаболізму, спрямовані на забезпення орґанізму енергією для подолання стресової ситуації. Кортизол – гормон відносно повільної дії, він змінює метаболізм не шляхом реґулювання активності існуючих молекул ензимів, а шляхом зміни типів та кількості певних ензимів, що синтезуються у клітині-мішені.

У жировій тканині кортизол стимулює вивільнення жирних кислот зі складу запасних ТАГ. Жирні кислоти потрапляють у кровотік і експортуються до різних тканин, де слугують джерелом енергії, а ґліцерол використовується у процесі ґлюконеоґенезу у тканині печінки. У м'язах кортизол прискорює розщеплення протеїнів і надходження утворених амінокислот до печінки, де вони використовуються як попередники у процесі ґлюконеоґенезу. У печінці кортизол посилює ґлюконеоґенез шляхом стимуляції синтезу ключового ензиму ФЕП-карбоксикінази ( див. Рис. 14-17б); так само впливає і ґлюкаґон, тоді як вплив інсуліну протилежний. Синтезована ґлюкоза або запасається у печінці у формі ґлікоґену, або ж відразу переноситься до тканин, які потребують її як джерела енергії. Сумарним ефектом таких метаболічних змін є відновлення нормального рівня ґлюкози в крові та накопичення запасів ґлікоґену, тобто забезпечення готовності орґанізму до реакції «боротьби або втечі», зазвичай пов'язаної зі стресовою ситуацією. Отже, вплив кортизолу збалансовує вплив інсуліну на метаболічні процеси.

Діабет виникає внаслідок порушення утворення або дії інсуліну

Цукровий діабет, спричинений недостатньою секрецією або низькою ефективністю дії інсуліну, є досить поширеним захворюванням: майже в 6% населення США виявлено певні порушення метаболізму ґлюкози, які свідчать про наявність діабету або тенденцію до його розвитку. Існує два основні клінічні типи цього захворювання: цукровий діабет типу І, або інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД) та цукровий діабет типу ІІ - інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЦД).

У випадку діабету типу І захворювання проявляється у ранньому віці і швидко набуває тяжкої форми. Організм хворого реаґує на ін'єкції інсуліну, оскільки метаболічні проблеми виникають через недостатню кількість β-клітин у підшлунковій залозі і, як наслідок, неспроможності їх синтезувати необхідну кількість інсуліну. ІЗЦД потребує інсулінотерапії і ретельного, упродовж всього життя, контролю за балансом між споживанням їжі і дозою введеного інсуліну. Характерні симптоми діабету типу І (і типу ІІ) - постійна спрага та часте виділення сечі (поліурія), внаслідок чого споживається велика кількість води (полідипсія) (назва хвороби "diabetes mellitus" означає «надлишкове виділення солодкої сечі»). Такі симптоми зумовлені виведенням з сечею значної кількості ґлюкози, називається цей процес ґлюкозурією.

Діабет типу ІІ розвивається повільніше (зазвичай у старших, огрядних людей), симптоми його легші і часто спочатку його важко розпізнати. Насправді це група захворювань, які проявляються у порушенні реґуляторної активності інсуліну: він виробляється, але окремі етапи системи відповіді на дію інсуліну дефектні. Вважають, що такі хворі стійкі до дії інсуліну. Зараз дуже активно провадяться дослідження зв'язку між діабетом типу ІІ і ожирінням (що буде розглянуто нижче).

Особи з обома типами діабету нездатні до ефективного засвоєння ґлюкози з крові: пригадайте, що інсулін викликає переміщення транспортерів ґлюкози GLUT4 до плазматичної мембрани клітин м'язів і жирової тканини (див. Рис. 12-8). Ще однією характерною зміною метаболізму у разі діабету є посилене, але незавершене, окиснення жирних кислот у печінці. Утворений у процесі β-окиснення ацетил-CoA не може далі повністю окиснюватися у циклі лимонної кислоти, оскільки цей цикл інгібує зростання відношення [NADH]/[NAD⁺], яке виникає внаслідок β-окиснення (пригадайте три етапи перетворення NAD⁺ на NADH). Накопичення ацетил-CoA призводить до надлишкового утворення кетонових тіл - ацетоацетату та -гідроксибутирату, швидкість використання яких у позапечінкових тканинах нижча, ніж швидкість їх утворення у печінці. Окрім ацетоацетату та -гідроксибутирату в крові хворих на діабет міститься також ацетон, який утворюється внаслідок спонтанного декарбоксилювання ацетоацетату:

Ацетоацетат ацетон

Ацетон дуже леткий і видихається хворим, надаючи видихуваному повітрю характерного запаху, який помилково можна прийняти за запах етанолу. Через це хворий із затьмареною внаслідок високого вмісту ґлюкози свідомістю може бути помилково діаґностований як п'яний, така помилка може мати фатальні наслідки. Надлишкове утворення кетонових тіл, так званий кетоз, призводить до значного підвищення їх концентрації у крові (кетонемія) та сечі (кетонурія).

Кетонові тіла - це карбонові кислоти, які дисоціюють з виділенням протонів. За неконтрольованого діабету їх кількість може перевищити ємність гідрокарбонатної буферної системи крові і призвести до зниження рН крові, яке називається ацидозом, а у поєднанні з кетозом - кетоацидозом, що є потенційною загрозою життю хворого.

Біохімічний аналіз крові та сечі дозволяє проводити діаґностику наявності та лікування діабету. Один з чутливих діагностичних критеріїв - тест на толерантність до ґлюкози. Пацієнт випиває натщесерце склянку води, у якій розчинено 100 г ґлюкози. Вимірювання концентрації ґлюкози у крові провадять перед прийомом ґлюкози та через кожні 30 хв протягом декількох годин після прийому. У здорової людини ґлюкоза швидко засвоюється і її вміст у крові зростає не більше, ніж до 9-10 мМ; у сечі ґлюкоза не виявляється або майже не виявляється. У хворих на діабет ґлюкоза засвоюється погано; концетрація її у крові значно перевищує порогову для нирок (приблизно 10 мМ), внаслідок чого ґлюкоза з'являється у сечі.

ПІДСУМОК 23.3 Гормональна реґуляція енерґетичного метаболізму

■ Концентрація ґлюкози у крові реґулюється гормонально. Зміни рівня ґлюкози у крові ( який у нормі становить 60-90мг/100 мл, тобто приблизно 4,5 мМ), які мають місце після вживання їжі або енерґійних фізичних вправ, урівноважуються дією численних реґульованих гормонами змін метаболізму в декількох орґанах.

■ Високий рівень ґлюкози у крові спричиняє секрецію інсуліну, який прискорює поглинання її тканинами та сприяє накопиченню запасу енергії у вигляді ґлікоґену та триацилґліцеролів, і водночас інгібує мобілізацію жирних кислот з жирової тканини.

■ Зниження рівня ґлюкози в крові викликає секрецію ґлюкаґону, який стимулює вивільнення ґлюкози зі складу ґлікоґену печінки та зсуває енерґетичний метаболізм у печінці та м'язах у бік окиснення жирних кислот, зберігаючи у такий спосіб ґлюкозу для задоволення потреб мозку. За умов тривалого голодування основним джерелом енерґії стають триацилґліцероли; у печінці вивільнені з їх складу жирні кислоти перетворюються на кетонові тіла, які транспортуються до інших орґанів, у тому числі й до мозку.

■ Епінефрин забезпечує підготовку організму до посиленої активності шляхом постачання ґлюкози в кров зі складу ґлікоґену та інших попередників.

■ Кортизол, що виділяється у відповідь на дію різноманітних стресових факторів ( до яких відносять і зниження рівня ґлюкози у крові) стимулює глюконеогенез у печінці з амінокислот та ґліцеролу і у такий спосіб підвищує вміст ґлюкози у крові та протидіє впливу інсуліну.

■ У випадку цукрового діабету інсулін або не синтезується, або не розпізнається клітинами, тому тканини не можуть повною мірою засвоювати глюкозу, що постачається кров’ю, вміст її у крові підвищується і вона виводиться з організму. Тоді для задоволення енерґетичних потреб тканини використовують жирні кислоти ( що перетворюються на кетонові тіла) та клітинні протеїни, які розщеплюються і постачають ґлюкоґенні амінокислоти для синтезу ґлюкози. Симптомами неконтрольованого діабету є високий рівень ґлюкози у крові та сечі, а також утворення та виділення кетонових тіл.