Насичений ацил-CoA ацил-CoA-десатураза 2 Цит b5 2 Цит b5 Цит-b5-редуктаза (fad) Цит-b5-редуктаза (fadн2) Мононенасичений ацил-CoA

Рисунок 21 – 14 Механізм дії рослинних десатураз. Десатурази рослин окиснюють олеат у складі фосфатидилхоліну до поліненасичених жирних кислот. Деякі з утворених продуктів вивільняються зі складу фосфатидилхоліну внаслідок гідролізу.

Фосфатидилхолін, що містить олеат, 18:1(⁹)

десатураза

Фосфатидилхолін, що містить лінолеат, 18:2(^9,12)

десатураза

Фосфатидилхолін, що містить лінолеат, 18:3(^9,12,15)

Рисунок 21 – 15. «Циклічний» шлях від арахідонату до простагландинів та тромбоксанів. (а) Під дією фосфоліпази А₂ зі складу фосфоліпідів вивільняється арахідонат. Під дією циклооксигенази (її також називають простагландин-Н₂-синтазою), якій властиві циклооксигеназна та пероксидазна активності, арахідонат перетворюється на ПГН₂, що є попередником у синтезі інших простагландинів та тромбоксанів. (б) Аспірин гальмує першу реакцію шляхом ацетилювання важливого залишку Ser у складі ензиму. (в) Ібупрофен та напроксен також пригнічують цю реакцію, можливо внаслідок структурної подібності цих препаратів до субстрату або проміжного продукту реакції.

(а) Фосфоліпід, що містить арахідонат фосфоліпаза А₂ Лізофосфоліпід Арахідонат 20:4(^5,8,11,14)

циклооксигеназна активність ЦО аспірин, ібупрофен

пероксидазна активність ЦО

Інші простагландини Тромбоксани

(б) ЦО (замість СОХ) Ацетильована, інактивована ЦО

Аспіриин ( ацетилсаліцилат) Саліцилат

(в) Ібупрофен Напроксен

Рис. 21-16. "Лінійний " шлях від арахідонату до лейкотрієнів

Арахідонат ліпоксигеназа

12-Гідропероксиейкозатетраеноат ( 12-ГПЕТЕ)

багато етапів

Інші лейкотрієни

ліпоксигеназа

5- Гідропероксиейкозатетраеноат (5- ГПЕТЕ)

багато етапів

Лейкотрієн А₄ (ЛТ А₄) (ЛТ С₄) ( ЛТD₄)

Рис. 21-17. Біосинтез фосфатидної кислоти. Спочатку ацильні групи жирних кислот активуються шляхом утворення ацил-CoA, а потім приєднуються ефірними зв'язками до L-гліцерол-3-фосфату, що може синтезуватися одним з двох наведених шляхів. На схемі наведено формулу фосфатидної кислоти з правильною стереохімічною конфігурацією біля атома С-2 молекули гліцеролу. З метою економії місця на подальших рисунках ( і на рис. 21-14) обидві ацильні групи жирних кислот у складі гліцерофосфоліпідів, так само, як і усі три ацильні групи триацилгліцеролів, зображено як орієнтовані вправо.

Глюкоза гліколіз Дигідроксиацетонфосфат Гліцерол

гліцерол-3-фосфатдегідрогеназа гліцеролокіназа

L-гліцерол-3-фосфат

ацил-CoA-синтетаза ацилтрансфераза

ацил-CoA-синтетаза ацилтрансфераза

Фосфатидна кислота

Рис. 21-18. Участь фосфатидної кислоти у біосинтезі ліпідів. Фосфатидна кислота є попередником у синтезі як триацилгліцеролів, так і гліцерофосфоліпідів. Механізми приєднання групи голови у процесі синтезу фосфоліпідів описано нижче.

Фосфатидна кислота фосфатаза фосфатидної кислоти

приєднання групи голови ( серину, холіну, етаноламіну та ін.)

1,2-Діацилгліцерол ацилтрансфераза Триацилгліцерол

Група голови

Гліцерофосфоліпід

Рис. 21-19. Регуляція інсуліном синтезу триацилгліцеролів. Інсулін стимулює перетворення харчових вуглеводів та протеїнів на жири. В організмі людей, хворих на цукровий діабет, інсулін не виробляється; у випадку неконтрольованого цукрового діабету синтез жирних кислот зменшується, а утворений внаслідок катаболізму вуглеводів та протеїнів ацетил-CoA використовується у синтезі кетонових тіл. У повітрі, яке видихає людина з тяжкою формою кетозу, відчувається запах ацетону, такий стан організму інколи помилково оцінюють як алкогольне сп'яніння (стр. 909)

Харчові вуглеводи Харчові протеїни

Глюкоза Амінокислоти

інсулін Ацетил-СоА збільшення у випадку діабету Кетонові тіла (ацетоацетат, D--гідроксибутират, ацетон)

Жирні кислоти Триацилгліцероли

Рис. 21-20 Триацилгліцероловий цикл. У ссавців під час голодування відбувається розщеплення та повторний синтез молекул триацилгліцерів у триацилгліцероловому циклі. Певна частина жирних кислот, вивільнених у ході ліполізу в адипозній тканині, потрапляє у кровотік, а решта спрямовується на ресинтез триацилгліцеролів. Частина вивільнених у кровотік жирних кислот використовується для отримання енергії ( наприклад, у м'язах), інша частина поглинається клітинами печінки і використовується для синтезу триацилгліцеролів. Утворені у печінці триацилгліцероли транспортуються з кровотоком назад до жирової тканини, де позаклітинна ліпопротеїнліпаза вивільняє з їхнього складу жирні кислоти, які поглинаються адипоцитами та реетерифікуються для синтезу триацилгліцеролів.

Жирова тканина Кров Печінка

Ліпопротеїнліпаза Гліцерол Гліцерол

Триацилгліцерол Жирна кислота Триацилгліцерол Жирна кислота

Гліцерол-3-фосфат «Паливо» для тканин Гліцерол-3-фосфат

Рис. 21-21 Гліцеронеогенез. Цей шлях практично є скороченим варіантом глюконеогенезу і складається з послідовних реакцій, що ведуть від пірувату до дигідроацетонфосфату (ДГАФ) з наступним перетворенням ДГАФ на гліцерол-3-фосфат, який використовується у синтезі триацилгліцеролів.

Піруват піруваткарбоксилаза Оксалоацетат ФЕП-карбоксикіназа

Фосфоенолпіруват багато етапів Дигідроксиацетонфосфат

гліцерол-3-фосфатдегідрогеназа Гліцерол-3-фосфат

Синтез триацилгліцеролів

Рис. 21-22 Регуляція гліцеронеогенезу. (а) Глюкокортикоїдні гормони стимулюють гліцеронеогенез та глюконеогенез у печінці, одночасно пригнічуючи гліцеронеогенез у жировій тканині ( шляхом реципрокної регуляції експресії гену ФЕП-карбоксикінази (ФЕПКК) у цих двох тканинах), внаслідок чого швидкість потоку метаболітів через триацилгліцероловий цикл підвищується. Гліцерол, що вивільняється при розщепленні триацилгліцеролів у жировій тканині, надходить у кров та транспортується до печінки, де перетворюється переважно на глюкозу, хоча певна його частина під дією гліцеролокінази перетворюється на гліцерол-3-фосфат.

(б) Для лікування діабету типу 2 використовують препарати, що носять назву тіазолідинедіони. У людей, хворих на діабет типу 2, вміст вільних жирних кислот у крові підвищений, що негативно впливає на утилізацію глюкози у м'язах та сприяє розвитку стійкості до інсуліну. Тіазолідинедіони активують ядерний рецептор, який носить назву «рецептор γ, що активується пероксисомальним проліфератором», а він індукує активність ФЕП-карбоксилази. Терапевтичний ефект тіазолідинедіонів пояснюється тим, що ці ліки прискорюють гліцеронеогенез, а, отже, посилюють ресинтез триацигліцеролів і знижують кількість вільних жирних кислот у крові.

(а) Адипозна тканина Кров Печінка

Гліцерол Ліпопротеїнліпаза Гліцерол

Триацилгліцерол Жирна кислота Триацилгліцерол Жирна кислота

Гліцерол-3-фосфат «Паливо» для тканин Гліцерол-3-фосфат

гліцеронеогенез ФЕПКК ФЕПКК

Піруват Піруват

ДНК Глюкокортикоїди

(б) Гліцерол Гліцерол

Триацилгліцерол Жирна кислота Триацилгліцерол Жирна кислота

Гліцерол-3-фосфат «Паливо» для тканин Гліцерол-3-фосфат

гліцеронеогенез ФЕПКК

Піруват ДНК Тіазолідинедіони

Рис. 21-23 Приєднання групи, що утворює голову молекули фосфоліпіду. Група приєднується до діацилгліцеролу фосфодіефірним зв'язком, який формується внаслідок конденсації фосфорної кислоти з двома молекулами спирту, що супроводжується виділенням двох молекул Н₂О.

Діацилгліцерол спирт спирт Група голови

Фосфорна кислота фосфодіефір Група голови Гліцерофосфоліпід

Рис. 21-24. Дві загальні стратегії формування фосфодіефірного зв'язку у молекулах фосфоліпідів. В обох випадках роль постачальника фосфатних груп для утворення фосфодіефірного зв'язку виконує CDP.

Стратегія 1

Діацилгліцерол, активований CDP Група голови Риб Цитозин

CDP-діацилгліцерол

Стратегія 2

Група голови, активована CDP 1,2-Діацилгліцерол Група голови Риб

Цитозин

Група голови Гліцерофосфоліпід

Рис. 21-25 Походження полярних груп, що утворюють голову молекули фосфоліпіду у Е. сoli. Спочатку група голови (серин або гліцерол-3-фосфат), приєднується до проміжної сполуки CDP-діацилгліцеролу (стратегія 1, рис. 21-24). Якщо необхідно синтезувати не фосфатидилсерин, а інші фосфоліпіди, група голови молекули зазнає подальшої модифікації, як це зображено на схемі. У назвах ензимів ФГ означає фосфатидилгліцерол, а ФС - фосфатидилсерин.

Риб Цитозин CDP-діацилгліцерол

Зліва: ФГ-3-фосфатсинтаза Гліцерол-3-фосфат Фосфатидилгліцерол-3-фосфат ФГ-3-фосфатфосфатаза Фосфатидилгліцерол Фосфатидилгліцерол кардіоліпінсинтаза ( бактеріальна) Гліцерол Кардіоліпін

Справа: ФС-синтаза Серин Фосфатидилсерин ФС-декарбоксилаза

Фосфатидилетаноламін

Рис. 21-26. Синтез кардіоліпіну та фосфатидилінозитолу у клітинах еукаріотів. Ці гліцерофофоліпіди синтезуються за стратегією 1, наведеною на Рис. 21-24. Фосфатидилгліцерол синтезується тим же шляхом, що і у бактеріальній клітині ( див. рис. 21-25). ФІ означає фосфатидилінозитол.

Риб Цитозин CDP - діацилгліцерол

Фосфатидилгліцерол кардіоліпінсинтаза ( в еукаріотів) Кардіоліпін

ФІ-синтаза Інозитол Фосфатидилінозитол Ці ‑ОН-групи також можуть утворювати ефірний зв'язок з ‑РО₃ ^2-

Рис. 21-27. "Рятівний" шлях синтезу фосфатидилетаноламіну та фосфатидилхоліну з фосфатидилсерину у дріжджів. Фосфатидилсерин та фосфатидилетаноламін можуть взаємно перетворюватися в оборотній реакції обміну групи голови. У ссавців фосфатидилсерин утворюється з фосфатидилетаноламіну шляхом обернення цієї реакції; адоМет означає S-аденозилметіонін; адоHcy означає S-аденозилгомоцистеїн.

Етаноламін - фосфатидилетаноламін-серинтрансфераза Серин

Фосфатидилсерин фосфатидилсериндекарбоксилаза Фосфатидилетаноламін

метилтрансфераза 3 адоМет - 3 адоHcy Фосфатидилхолін

Рис. 21-28. Шлях синтезу фосфатидилхоліну з холіну у ссавців. Наведена на цьому рисунку стратегія ( стратегія 2, рис. 21-24), застосовується і у разі використання етаноламіну для синтезу фосфатидилетаноламіну.

Холін холінкіназа Фосфохолін CТP -холін-цитидилілтрансфераза

CDP-холін Риб Цитозин

CDP-холін-діацилгліцерол-фосфохолінтрансфераза Діацилгліцерол Фосфатидилхолін

Рис. 21-29. Узагальнена схема шляхів синтезу фосфатидилхоліну та фосфатидилетаноламіну. Перетворення фосфатидилетаноламіну на фосфатидилхолін у ссавців відбувається лише у печінці.

Ссавці

Етаноламін Холін

CDP-етаноламін CDP-холін

Діацилгліцерол

3 адоМет 3 адоHcy

Фосфатидилетаноламін Фосфатидилхолін

Серин Етаноламін Фосфатидилсерин декарбоксилювання

Серин CDP-діацилгліцерол

Бактерії та дріжджі

Рис. 21-30 Синтез ефірних ліпідів та плазмалогенів. Новоутворений простий ефірний зв'язок відтінено рожевим. Проміжний продукт 1-алкіл-2-ацилгліцерол-3-фосфат є ефірним аналогом фосфатидної кислоти. Механізм приєднання до ефірних ліпідів групи, що утворює голову молекул, є таким самим, як і у випадку синтезу їхніх аналогів, з’єднаних ефірними зв’язками. Характерний для плазмалогенів подвійний зв'язок (затінений блакитним) вводиться на кінцевій стадії синтезу системою оксидаз зі змішаною функцією, подібною до зображеної на рис. 21-13.

Ацил-CoA

Дигідроксиацетонфосфат

1-Ацилдигідроксиацетон-3-фосфат ацильна група

Внизу: Насичений жирний спирт

Справа: довголанцюговий спирт

1-алкілдигідроксиацетон-3-фосфатсинтаза

1-Алкілдигідроксиацетон-3-фосфат

1-алкілдигідроксиацетон-3-фосфатредуктаза

1-Алкілгліцерол-3-фосфат

1-алкілгліцерол-3-фосфат-ацилтрансфераза

1-Алкіл-2-ацилгліцерол-3-фосфат

приєднання групи голови

Етаноламін

оксидаза зі змішаною функцією

А-плазмалоген

Рис. 21-31. Біосинтез сфінголіпідів. Спочатку у двох послідовних реакціях - конденсації пальмітоїл-CoA з серином та відновлення за участі NADPH - утворюється сфінганін, який зазнає ацилування з утворенням N-ацилсфінганіну (цераміду). У тварин наступною стадією синтезу є введення подвійного зв'язку (затіненого рожевим) під дією оксидази зі змішаною функцією. Після цього відбувається приєднання голови молекули, донором якої у разі утворенні сфінгомієліну є фосфатидилхолін, а у разі утворення цереброзиду ‑ UDP-глюкоза.

Пальмітоїл-CoA Серин -кетосфінганін

Сфінганін Ацил-CoA

N-ацилсфінганін

оксидаза зі змішаною функцією ( у тварин)

Церамід, що містить сфінгозин Фосфатидилхолін

приєднання групи голови

Діацилгліцерол

Сфінгомієлін

Цереброзид

Рис. 21-32. Походження атомів вуглецю у складі холестеролу. Походження атомів вуглецю встановлено в експериментах з використанням ацетату, міченого за вуглецем метильної (позначено чорним кольором) або карбоксильної ( позначено червоним кольором) груп. Окремі кільця у системі конденсованих кілець холестеролу позначені літерами від А до D.

Ацетат Холестерол

Рис. 21-33. Загальна схема біосинтезу холестеролу. Чотири етапи біосинтезу описано у тексті. Ізопренові одиниці у складі сквалену розділені червоними пунктирними лініями.

Ацетат Мевалонат ізопрен Активований ізопрен Сквален

Холестерол

Рис. 21-34. Утворення мевалонату з ацетил-CoA. Рожевим кольором позначено атоми С-1 та С-2 мевалонату, що походять від ацетил-CoA.

Ацетил-CoA тіолаза Ацетоацетил-CoA ГМҐ-CoA-синтаза

-Гідрокси--метилглутарил-CoA (ГМҐ-CoA) ГМҐ-CoA-редуктаза Мевалонат

Рис. 21-35. Перетворення мевалонату на активовані ізопренові одиниці. Шість таких активованих одиниць формують сквален (див. рис. 21-26). Рожевим кольором затінено здатні до заміщення групи у складі 3-фосфо-5-пірофосфомевалонату. У квадратних дужках наведено формули гіпотетичних проміжних сполук.

Мевалонат мевалонат-5-фосфотрансфераза 5-Фосфомевалонат

фосфомевалонаткіназа 5-Пірофосфомевалонат

пірофосфомевалонатдекарбоксилаза 3-Фосфо-5-пірофосфомевалонат

пірофосфомевалонатдекарбоксилаза Активовані ізопрени ³-Ізопентенілпірофосфат Диметилалілпірофосфат

Рис. 21-36. Утворення сквалену. Ця 30-вуглецева структура утворюється шляхом послідовної конденсації активованих ізопренових ( п'ятивуглецевих) одиниць.

Диметилалілпірофосфат ³-Ізопентенілпірофосфат

пренілтранфераза ( конденсація "голова до хвоста")

Ґеранілпірофосфат

пренілтранфераза ("голова до хвоста") ³-Ізопентенілпірофосфат

Фарнезилпірофосфат

Фарнезилпірофосфат

скваленсинтаза ("голова до голови")

Сквален

Рис. 21-37. Замикання кільця перетворює лінійний сквален на конденсоване стероїдне ядро. Перший етап у наведеній послідовності реакцій каталізує оксидаза зі змішаною функцією ( монооксигеназа), косубстратом якої є NADPH. Продуктом цієї реакції є епоксид, який на наступному етапі циклізується з утворенням стероїдного ядра. Кінцевим продуктом цих реакцій у тваринних клітинах є холестерол; в інших організмах утворюються стероли, які дещо відрізняються від холестеролу.

Сквален скваленмонооксигеназа Сквален-2,3-епоксид

багато етапів (рослини) циклаза (тварини) багато етапів (гриби)

Стигмастерол циклаза Ерґостерол

Ланостерол багато етапів Холестерол

Рис. 21-38. Синтез холестерилових ефірів. У реакції етерифікації холестерол перетворюється на ще більш гідрофобну сполуку, у вигляді якої він запасається або транспортується.

Холестерол ацил-CoA-холестеролацилтрансфераза (АХАТ)

ацил-CoA

Холестериловий ефір

Рис. 21-39. Ліпопротеїни. (а) Структура ліпопротеїну низької щільності (ЛПНЩ). Аполіпопротеїн В-100 (апоВ-100) містить 4636 амінокислотних залишки ( M_r 513000) і є одним з найбільших відомих на сьогодні одноланцюгових поліпептидів. (б) Електронні мікрофотографії ліпопротеїнів чотирьох класів, отримані після негативного забарвлення. За годинниковою стрілкою, починаючи зліва зверху: хіломікрони, діаметр 50-200 нм; ЛПДНЩ, діаметр 28-70 нм; ЛПВЩ (діаметр 8-11 нм); ЛПНЩ (діаметр 20-25 нм). Властивості цих ліпопротеїнів описано у табл. 21-2.

(а) Моношар фосфоліпідів АпоВ-100

Триацилгліцероли Вільний ( неетерифікований) холестерол

Холестерилові ефіри

(б) Хіломікрони (х 60000) ЛПДНЩ (х180000) ЛПНЩ (х180000) ЛПВЩ (х180000)

Таблиця 21-2 Основні класи ліпопротеїнів плазми крові людини: деякі деякі властивості
Склад ( у % від загальної ваги)
Ліпопротеїн	Щільність (г/мл)	Протеїн	Фосфо ліпіди	Вільний холестерол	Холестери лові ефіри	Триацил- гліцероли
Хіломікрони	 1,006	2	9	1	3	85
ЛПДНЩ	0,95-1,006	10	18	7	12	50
ЛПНЩ	1,006-1,063	23	20	8	37	10
ЛПВЩ	1,063-1,210	55	24	2	15	4

Рис. 21-40. Ліпопротеїни та транспорт ліпідів. (а) Ліпіди транспортуються з кровотоком у формі ліпопротеїнів, які розрізняються за функцією, протеїновим та ліпідним складом ( див. табл. 21-2 та 21-3), а отже, і за щільністю. Харчові ліпіди упаковуються у хіломікрони; під час транспортування через капіляри більша частина триацилгліцеролів, що містяться у хіломікронах, вивільняється під дією ліпопротеїнліпази у жировій і м'язовій тканинах. Залишки хіломікронів ( що містять багато протеїнів та холестерол) поглинаються печінкою. Ендогенні ліпіди та холестерол переносяться з печінки до жирової та м'язової тканин у складі ЛПДНЩ. По мірі видалення ліпідів зі складу ЛПДНЩ ( та одночасної втрати деяких аполіпопротеїнів) певна частина останніх поступово перетворюється на ЛПНЩ, які доставляють холестерол до позапечінкових тканин, або ж знову повертаються до печінки. Поглинання гепатоцитами залишкових ЛПНЩ і ЛПДНЩ, а також залишків хіломікронів відбувається шляхом опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Надлишок холестеролу, не використаного позапечінковими тканинами, транспортується назад до печінки у вигляді ЛПВЩ. У печінці певна частина холестеролу перетворюється на жовчні солі.

(б) Зразки плазми крові, отримані натщесерце ( ліворуч) та після споживання харчових продуктів з високим вмістом жирів (праворуч). Помутніння плазми спричинене хіломікронами, що утворилися після споживання жирних продуктів .

Печінка вправо:

Зворотний транспорт холестеролу ЛПВЩ (HDL) ЛПНЩ (LDL)

Позапечінкові тканини Залишки хіломікронів Залишки ЛПДНЩ (ЛППЩ)

Попередники ЛПВЩ (з печінки і кишковика)

Капіляр ліпопротеїнліпаза Вільні жирні кислоти Грудна залоза, м'язи чи жирова тканина

Хіломікрони ЛПДНЩ

Кишковик

(б) Плазма крові натщесерце Плазма крові після споживання жирної їжі

Таблиця 21-3 Аполіпопротеїни ліпопротеїнів плазми крові людини
Аполіпо протеїн	Молекулярна вага	З якими ліпопротеїнами зв'язується		Функція ( якщо відома)
АпоА-І	28331	ЛПВЩ	Активує ЛХАТ; взаємодіє з АВС-транспортером
АпоА-ІІ	17380	ЛПВЩ
АпоА-IV	44000	Хіломікрони, ЛПВЩ
АпоВ-48	240000	Хіломікрони
АпоВ-100	513000	ЛПДНЩ, ЛПНЩ	Зв'язується з рецептором ЛПНЩ
АпоС-І	7000	ЛПДНЩ, ЛПВЩ
АпоС-ІІ	8837	Хіломікрони, ЛПДНЩ, ЛПВЩ	Активує ліпопротеїнліпазу
АпоС-ІІІ	8751	Хіломікрони, ЛПДНЩ, ЛПВЩ	Інгібує ліпопротеїнліпазу
АпоD	325000	ЛПВЩ
АпоЕ	34145	Хіломікрони, ЛПДНЩ, ЛПВЩ	Забезпечує виведення ЛПДНЩ та залишків хіломікронів

Першоджерело: Модифіковано за Vance, D.E. & Vance J.E. (eds) (1985) Biochemistry of Lipids and Membranes. The Benjamin/Cummings Publishing Company, Menlo Park, CA

Рис. 21-41 Реакція, яку каталізує лецитин-холестеролацилтрансфераза (ЛХАТ). Цей ензим розташований на поверхні ЛПВЩ і стимулюється компонентом ЛПВЩ апоА-І. Накопичення холестерилових ефірів всередині незрілих ЛПВЩ перетворює їх на зрілі ЛПВЩ.

Холестерол Фосфатидилхолін (лецитин)

лецитин-холестеролацилтрансфераза ( ЛХАТ)

Холестериловий ефір

Лізолецитин

Рисунок 21-42. Поглинання холестеролу шляхом опосередкованого рецепторами ендоцитозу.

Частинка ЛПНЩ АпоВ-100 Холестериловий ефір

Опосередкований рецепторами ендоцитоз

Ендосома Лізосома Амінокислоти Жирні кислоти

Краплина холестерилового ефіру

Холестерол

Ендоплазматичний ретикулум

Синтез рецептора ЛПНЩ

Комплекс Гольджі

Рецептор ЛПНЩ

Зліва внизу : Ядро

Рис. 21-43 Активація SREBP. Протеїни, що зв'язуються зі стероловими регуляторними елементами (SREBPs, позначено зеленим кольором), вбудовуються у мембрану ЕР, де утворюють комплекс з протеїном, який активує їхнє розщеплення (SCAP, позначено червоним кольором). Літерами N та С позначено відповідно аміно- та карбоксильний кінці молекул протеїнів. SREBP перебуває у неактивному стані, якщо він зв'язаний зі SCAP. Коли рівень стеролів падає, комплекс мігрує до апарату Гольджі, де SREBP послідовно розщеплюються двома протеазами. Вивільнений амінокінцевий домен SREBP мігрує до ядра і активує транскрипцію генів, що регулюють синтез стеролів.

Ендоплазматичний ретикулум Цитозоль Комплекс Гольджі Комплекс Гольджі Ядро

міграція до комплексу Гольджі

Стерол ( зв'язується зі SCAP, запобігає вивільненню SREBP)

Розщеплення першою протеазою

Розщеплення другою протеазою

вивільнений домен SREBP мігрує до ядра

ДНК

Активація транскрипції генів-мішеней

Рисунок 21-44. Регуляція утворення холестеролу збалансовує процес його біосинтезу з надходженням від продуктів харчування. Глюкагон прискорює фосфорилювання (інактивацію) ГМҐ-CoA–редуктази, а інсулін прискорює її дефосфорилювання (активацію). Символом Х позначено невідомий метаболіт холестеролу, який стимулює протеоліз ГМҐ-CoA–редуктази.

Ацетил-CoA

багато етапів

β- Гідрокси- β-метил-ґлутарил-CoA

ГМҐ-CoA- редуктаза інсулін ґлюкагон

стимулює протеоліз ГМҐ-CoA-редуктази

Мевалонат

Стимуляція протеолізу ГМҐ-CoA-редуктази

багато етапів

Холестерилові ефіри АХАТ Холестерол ( внутрішньоклітинний)

опосередкований рецепторами ендоцитоз

Холестерол у складі ЛПНЩ ( позаклітинний)

Рисунок 21-45. Інгібітори ГМҐ-CoA-редуктази. Порівняння структур мевалонату та чотирьох фармацевтичних препаратів, що інгібують активність ГМҐ-CoA-редуктази.

Мевалонат

Компактин

Симвастатин (Zokor

Правастатин (Pravachol)

Ловастатин (Mevacor)

Рисунок 21-46 Деякі стероїдні гормони, що утворюються з холестеролу. Структури деяких з цих сполук наведено на рис. 10-19

Холестерол

Преґненолон

Проґестерон

Кортизол (глюкокортикоїд) Впливає на метаболізм протеїнів та вуглеводів; пригнічує імунну відповідь, запальні та алергічні реакції.

Кортикостерон ( мінералjкортикоїд) Альдостерон (мінералjкортикоїд)

Регулює реабсорбцію Na⁺, Cl^-, HCO^-₃ у нирках

Тестостерон Естрадіол Чоловічий та жіночий статеві гормони. Впливають на формування вторинних статевих ознак; регулюють репродуктивний цикл у жінок

Рисунок 21-47. Розщеплення бічного ланцюга холестеролу у процесі синтезу стероїдних гормонів. Переносником електронів у системі оксидаз зі змішаною функцією, які окиснюють суміжні атоми вуглецю у бічному ланцюзі холестеролу, є цитохром Р-450. До процесу окиснення залучені також електронотранспортні протеїни адренодоксин та адренодоксинредуктаза. Таку систему розщеплення бічних ланцюгів виявлено у мітохондріях кори наднирників, де відбувається активний синтез стероїдів. Утворений прегненолон є попередником усіх інших стероїдних гормонів ( див. рис. 21-46).

Холестерол

оксидаза зі змішаною функцією

цит Р450 адренодоксин ( Fe-S) адренодоксинредуктаза ( флавопротеїн)

20,22-Дигідроксихолестерол

десмолаза

Ізокапроальдегід

Прегненолон

Рисунок 21-48. Схема біосинтезу ізопреноїдів. Структури більшості з наведених кінцевих продуктів подано у розділі 10.

Жовчні кислоти Стероїдні гормони Вітамін Д

Холестерол вправо

Смоли

Фітоловий ланцюг хлорофілу

Доліхоли

Хінонові переносники електронів: убіхінон, пластохінон

Ізопрен

Δ³- Ізопентенілпірофосфат

Рослинні гормони абсцизова та гіберелова кислоти

Каротиноїди

Вітамін К

Вітамін Е

Вітамін А