21.2 Біосинтез триацилгліцеролів

Більшість синтезованих або поглинених організмом жирних кислот перетворюються за одним із двох шляхів: або включаються до складу триацилгліцеролів для запасання метаболічної енергії, або включаються до складу фосфоліпідних компонентів мембран. Функціонування цих альтернативних шляхів залежить від нагальних потреб організму. Під час швидкого росту існує потреба у синтезі мембранних фосфоліпідів для побудови мембран, тоді як в організмах, що добре забезпечуються поживними речовинами, але не ростуть, більшість жирних кислот включаються до складу запасних жирів. Обидва шляхи починаються однаково – з утворення ацильних ефірів гліцеролу. У цьому підрозділі ми розглянемо шлях синтезу триацилгліцеролів та його регуляцію, а також утворення гліцерол-3-фосфату у процесі гліцеронеогенезу .

Триацилгліцероли та гліцерофосфоліпіди синтезуються з однакових попередників

В організмі тварин синтезується і запасається значна кількість триацилгліцеролів, які згодом використовуються як «паливо» ( див. додаток 17-1). У печінці та м'язах людини запасається лише декілька сотень грамів глікогену, ця кількість є достатньою для задоволення енергетичних потреб організму упродовж 12 год. Загальна ж кількість триацилгліцеролів в організмі людини вагою 70 кг складає у середньому приблизно 15 кг, цього достатньо для забезпечення основних енергетичних потреб організму упродовж значно довшого періоду часу - 12 тижнів ( див. табл. 23-5). Вміст енергії у триацилгліцеролах є найвищим порівняно з усіма іншими запасними речовинами і складає понад 38 кДж/г. Якщо організм споживає вуглеводи у кількості, більшій від тієї, яку він може відкласти у вигляді глікогену, то надлишок їх перетворюється на триацилгліцероли і запасається у жировій тканині. Рослини також синтезують триацилгліцероли як збагачене на енергію «паливо», та запасають їх переважно у плодах, горіхах і насінні.

У тваринних тканинах біосинтез триацилгліцеролів та гліцерофосфоліпідів, наприклад, фосфатидилетаноламіну, починається з двох однакових попередників (ацил-CoA і L-гліцерол-3-фосфату) та має декілька спільних етапів. Значна кількість гліцерол-3-фосфату утворюється з проміжного продукту гліколізу - дигідроксиацетонфосфату (ДГАФ) під дією цитозольного NAD-залежного ензиму гліцерол-3-фосфатдегідрогенази; у печінці та нирках незначна кількість гліцерол-3-фосфату утворюється також з гліцеролу під дією гліцеролокінази ( Рис. 21-17). Попередниками триацилгліцеролів можуть бути також ацил-CoA, що утворюються з жирних кислот під дією ацил-CoA-синтетаз - тих самих ензимів, які здійснюють активацію жирних кислот у процесі -окиснення ( див. рис. 17-5).

Перша стадія біосинтезу триацилгліцеролів - це ацилювання двох вільних гідроксильних груп L-гліцерол-3-фосфату двома молекулами ацил-CoA з утворенням діацилгліцерол-3-фосфату. Цю сполуку частіше називають фосфатидною кислотою або фосфатидатом ( Рис. 21-17). У клітинах фосфатидна кислота наявна лише у слідових кількостях, хоча є центральним проміжним продуктом у біосинтезі ліпідів; вона може перетворюватися або на триацилгліцероли, або на гліцерофосфоліпіди. На шляху біосинтезу триацилгліцеролів фосфатидна кислота під дією фосфатази фосфатидної кислоти гідродізується з утворенням 1,2-діацилгліцеролу (Рис. 21-18). Діацилгліцероли далі перетворюються на триацилгліцероли у реакції трансетерифікації з третьою молекулою ацил-CoA.

Біосинтез триацилгліцеролів у тварин регулюють гормони

У нормі кількість жирів в організмі людини протягом тривалого часу утримується на відносно сталому рівні, хоча у випадку коливання кількості поглинених калорій можливі незначні короткочасні зміни цього показника. Вуглеводи, жири та протеїни, що надходять у більшій кількості, ніж необхідно для забезпечення енергетичних потреб організму, запасаються у вигляді триацилгліцеролів, завдяки чому організм може переносити періоди голодування.

Регуляція біосинтезу та розщеплення триацилгліцеролів здійснюється залежно від метаболічних потреб та енергетичних ресурсів організму у даний момент часу. Швидкість біосинтезу триацилгліцеролів здатні значно змінити деякі гормони. Інсулін, наприклад, прискорює перетворення вуглеводів на триацилгліцероли ( Рис. 21-19). У людей, хворих на цукровий діабет у тяжкій формі, секреція інсуліну або механізм його дії порушені, внаслідок чого втрачається здатність організму засвоювати глюкозу, а також синтезувати жирні кислоти з вуглеводів або амінокислот. У хворих з нелікованим діабетом спостерігається підвищення швидкості окиснення жирів та утворення кетонових тіл (Розділ 17) і, як наслідок, втрата ваги.

Важливу роль у підтриманні балансу між біосинтезом та деградацією триацилгліцеролів відіграє той факт, що приблизно 75% від загальної кількості вивільнених шляхом ліполізу жирних кислот знову вступають у реакцію етерифікації з утворенням триацилгліцеролів, а не використовуються як «паливо». Це відношення зберігається навіть за умов голодування, коли енергетичні потреби задовольняються за рахунок окиснення жирних кислот, а не вуглеводів. Повторне використання жирних кислот має місце у жировій тканині, коли частина їх реетерифікується перед вивільненням у кровотік; воно спостерігається також у загальному циклі, під час якого вільні жирні кислоти транспортуються до печінки, де повторно включаються до складу триацилгліцеролів, останні знову потрапляють у кров ( транспорт ліпідів з кров’ю обговорюється у підрозділі 21.4), де під дією позаклітинної ліпопротеїнліпази розщеплюються з вивільненням жирних кислот, які знову поглинаються жировою тканиною ( Рис. 21-20; див. також рис. 17-1). Швидкість потоку метаболітів через цей триацилгліцероловий цикл, що здійснюється між жировою тканиною та печінкою, є досить низькою у разі доступності іншого «палива», або якщо вивільнення жирних кислот з жирової тканини обмежене, проте, як згадувалося вище, частка вивільнених жирних кислот, що знову вступають у реакцію етерифікації, завжди зберігається постійною і складає 75% за будь-яких метаболічних обставин. Отже, рівень вільних жирних кислот у крові залежить як від швидкості вивільнення жирних кислот, так і від співвідношення швидкостей синтезу та розщеплення триацилгліцерлів у жировій тканині та печінці.

Якщо у певний момент мобілізація жирних кислот є вкрай необхідною для забезпечення енергетичних потреб організму, то гормони глюкагон та епінефрин ( див. Рис. 17-3, 17-12) стимулюють вивільнення жирних кислот з жирової тканини. Одночасно під дією цих гормональних сигналів уповільнюється гліколіз та прискорюється глюконеогенез у печінці ( для того, щоб забезпечити глюкозою мозок, про що мова йтиме у Розділі 23). Вивільнені жирні кислоти поглинаються багатьма тканинами, зокрема, м'язами, де вони окиснюються для отримання енергії. Більшість жирних кислот, поглинених печінкою, не зазнають окиснення, а використовуються для повторного синтезу триацилгліцеролів і повертаються до жирової тканини.

Функція триацилгліцеролового циклу, який видається нібито марним, ще не повністю зрозуміла (марні цикли обговорюються у Розділі 15). Проте можна висловити декілька припущень, беручи до уваги відомі факти щодо того, як підримується і скоординовано регулюється триацилгліцероловий цикл завдяки метаболічним перетворенням у двох різних органах. Наприклад, проходження через триацилгліцероловий цикл надлишкової кількості жирних кислот (які зрештою включаються до складу триацилгліцеролів, а не окиснюються як «паливо») можна розглядати як механізм підтримання у крові енергетичного резерву, який використовується під час голодування і який легше мобілізувати у разі виникнення стресової ситуації "боротися чи втікати", ніж запасні триацилгліцероли.

У зв'язку з тим, що у жировій тканині навіть під час голодування відбувається постійне рециклювання триацилгліцеролів, постає ще одне запитання: що є джерелом необхідного для цього процесу гліцерол-3-фосфату? Як зазначалось вище, за цих умов внаслідок дії глюкагону і епінефрину гліколіз пригнічується, тому кількість ДГАФ є обмеженою, а гліцерол, що вивільняється у ході ліполізу, не може безпосередньо перетворюватися на гліцерол-3-фосфат у клітинах жирової тканини, оскільки вони позбавлені гліцеролокінази ( Рис. 21-17). Яким же чином відбувається продукуввання необхідної кількості гліцерол-3-фосфату? Відповідь на це питання дає метаболічний шлях, який було відкрито понад три десятиліття тому, але який до останнього часу не привертав особливої уваги. Цей шлях зрештою пов’язаний з триацилгліцероловим циклом, а у більш широкому розумінні - з балансом між метаболізмом жирних кислот та вуглеводів.

Гліцерол-3-фосфат утворюється у жировій тканині шляхом гліцеронеогенезу

Гліцеронеогенез - це скорочений варіант процесу глюконеогенезу, а саме послідовність реакцій, що веде від пірувату до ДГАФ ( див. Рис. 14-16) та закінчується перетворенням ДГАФ на гліцерол-3-фосфат під дією цитозольної NAD-залежної гліцерол-3-фосфатдегідрогенази (Рис. 21-21). Утворений гліцерол-3-фосфат використовується у синтезі триацилгліцеролів. Процес гліцеронеогенезу було відкрито у 1960-х рр. одночасно двома групами вчених, одна з них - це Лі Решеф, Річард Гансон та Джон Баллард, інша - Елазар Шафрір зі співробітниками. Предметом зацікавленості вчених стало питання про те, чому у жировій тканині, де глюкоза не синтезується, наявні два ензими глюконеогенезу - піруваткарбоксилаза та фосфоенолпіруваткарбоксикіназа. Після тривалого періоду забуття це питання постало знову у зв'язку з виявленням залежності між гліцеронеогенезом та пізньою стадією діабету типу 2, про що мова нижче.

Процесу гліцеронеогенезу притаманні різноманітні функції. У жировій тканині гліцеронеогенез, спряжений з реетерифікацією жирних кислот, контролює швидкість вивільнення їх у кровотік. У бурій жировій тканині цей шлях дозволяє контролювати швидкість доставки жирних кислот у мітохондрії для їх використання у термогенезі ( див. Рис. 19-30). А у печінці людей, які голодують, гліцеронеогенез є єдиним шляхом синтезу гліцерол-3-фосфату у кількості, достатній для того, щоб забезпечити реетерифікацію 65% жирних кислот до триацилгліцеролу.

Швидкість обміну метаболітами між печінкою та жировою тканиною через триацилгліцероловий цикл значною мірою залежить від активності ФЕП-карбоксикінази, яка обмежує швидкість протікання як глюконеогенезу, так і гліцеронеогенезу. Рівень активності ФЕП-карбоксилази у печінці та жировій тканині регулюється за реципроким механізмом глюкокортикоїдними гормонами, такими як кортизол (біологічний стероїд, що синтезується з холестеролу; див. Рис. 21-46) та дексаметазон ( синтетичний глюкокортикоїд). Ці стероїдні гормони зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором і посилюють експресію гену ФЕП-карбоксилази у печінці, внаслідок чого прискорюються як глюконеогенез, так і гліцеронеогенез ( Рис. 21-22).

Кортизол Дексаметазон

Стимуляція гліцеронеогенезу веде до збільшення синтезу молекул триацилгліцеролів у печінці та їх вивільнення у кровотік. Одночасно глюкокортикоїди пригнічують експресію гену ФЕП-карбоксилази в адипозній тканині. Це призводить до уповільнення гліцеронеогенезу у жировій тканині, внаслідок чого падає швидкість рециклювання жирних кислот і більша кількість їх вивільняється у кровотік. Отже, процес гліцеронеогенезу у печінці та у жировій тканині регулюється реципрокно, що протилежним чином впливає на метаболізм ліпідів, а саме: зниження швидкості гліцеронеогенезу у жировій тканині веде до збільшення кількості вивільнених жирних кислот (а не до їх рециклювання), тоді як зростання швидкості гліцеронеогенезу у печінці посилює синтез та експорт триацилгліцеролів. Наслідком цього є збільшення потоку метаболітів через триацилгліцероловий цикл. Коли рівень глюкокортикоїдів у крові падає, потік метаболітів через цикл послаблюється, оскільки експресія ФЕП-карбоксилази у жировій тканині підвищується, а у печінці - знижується.

Знак Процес гліцеронеогенезу знову привернув увагу вчених після того, як було встановлено взаємозв'язок між цим метаболічним шляхом та діабетом. Встановлено, що високі концентрації вільних жирних кислот у крові негативно впливають на утилізацію глюкози у м'язах та стимулюють резистентність до інсуліну, яка є причиною захворювання на діабет типу 2. Ліки нового покоління, що носять назву тіазолідинедіони, знижують рівень жирних кислот, які циркулюють у крові, та підвищують чутливість клітин до інсуліну. Тіазолідинедіони зв'язуються з ядерним гормональним рецептором, який називають «рецептором γ, що активується під дією пероксисомального проліфератора» (PPARγ, від англ. peroxisome proliferator-activated receptor γ), та активують його, внаслідок чого у жировій тканині відбувається індукція активності ФЕП-карбоксикінази (рис. 21-22). Завдяки підвищенню активності ФЕП-карбоксикінази посилюється синтез попередників, що використовуються у гліцеронеогенезі. Таким чином, терапевтичний ефект тіазолідинедіонів пояснюється, принаймні частково, прискоренням гліцеронеогенезу, що, в свою чергу, веде до посилення ресинтезу триацигліцеролів у жировій тканині та до зниження вивільнення жирних кислот з цієї тканини у кров.

Розиглітазон (Avandia)

Піоглітазон ( Actos)

Тіазолідинедіони

Підсумок 21.2 Біосинтез триацилгліцеролів

• Синтез триацилгліцеролів розпочинається із взаємодії двох молекул ацил-CoA з гліцерол-3-фосфатом, що веде до утворення фосфатидної кислоти; цей продукт зазнає дефосфорилювання до діацилгліцеролу, який вступає у реакцію ацилювання з третьою молекулою ацил-CoA, внаслідок чого утворюється триацилгліцерол.

• Синтез та розщеплення триацилгліцеролів регулюють гормони.

• Процеси мобілізації та ресинтезу молекул триацилгліцеролів складають триацилгліцероловий цикл. Ресинтез триацилгліцеролів з вільних жирних кислот та гліцерол-3-фосфату відбувається навіть за умов голодування. Попередник гліцерол-3-фосфату дигідроксиацетонфосфат утворюється з пірувату у процесі гліцеронеогенезу.