Теоретические основы производства мягких лекарственных форм
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (МЛФ) - лекарственные формы для наружного и внутреннего применения, имеющие мягкую консистенцию. К ним относятся мази, линименты, пасты, пенные препараты в аэрозольной упаковке, суппозитории, капсулы и др.
МЛФ состоят из основы и лекарственных веществ. Вопрос правильного выбора основы является главным при разработке и производстве любой мягкой лекарственной формы.
МАЗИ. КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕВЫХ ОСНОВ
Под названием МАЗИ объединяется большая группа разнообразных по составу и действию лекарств, имеющих вязко-пластическую консистенцию.
Фармакопея XI изд. определяет мази как мягкую лекарственную форму, предназначенную для нанесения на кожу, раны, слизистые оболочки.
В качестве основ для мазей применяют большое количество различных компонентов, реже отдельных веществ. Они являются сложными физико-химическими системами. Современной классификацией мазевых основ является система, учитывающая способность основы к поглощению жидкости, что согласуется с технологическими принципами изготовления мазей.
По этой классификации мази делят на 4 группы :
а) гидрофобные;
б) абсорбционные;
в) водосмываемые;
г) водорастворимые.
Мази на вазелиновых, вазелин-ланолиновых основах и основах, образованных эмульсиями второго рода типа масло/вода (в/м) относятся гидрофобным и абсорбционным группам. Высвобождение и биодоступность лекарственных веществ из таких мазевых основ находится на низком уровне. Использование жировых и углеводородных мазевых основ в ряде случаев приводит к переходу острых воспалительных процессов в хронические. Кроме того, они способствуют проявлению "парникового" эффекта, поэтому в настоящее время имеется четкая тенденция замены вазелина и ланолина там, где это возможно на более рациональные основы.
Наиболее перспективные группы мазевых основ: водорастворимые и водосмываемые.
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ
Полусинтетические производные целлюлозы: метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, сульфоэтилцеллюлоза и др. В качестве мазевых основ используются водные растворы производных целлюлозы в концентрации 1-7%. Для предотвращения высыхания мазей, следствием которого является образование плотной пленки, стягивающей ткани и препятствующей перспирации тканей, в их состав вводят глицерин, а для предотвращения микробной порчи - добавляют консерванты.
Метилцеллюлоза дает возможность готовить сухие мази, представляющие собой сухие смеси метилцеллюлозы с лекарственными веществами, неустойчивыми в водной среде (антибиотики и др.).
Основы из пектина, трагоканта, альгинатов натрия, агар-агара, мыльно-, желатин-, крахмально-глицериновые гели (официальные мазевые основы) имеют практическое значение лишь в аптечной рецептуре при изготовлении мазей на непродолжительный срок.
Полисахариды микробного происхождения: декстрин, цуллулан, маннан. Является очень перспективным, вследствие того, что полисахариды многих микроорганизмов усиливают защитную реакцию макроорганизма, в ряде случаев в комплексе с полисахаридами повышается активность лекарственных веществ.
Гели глинистых минералов. Глинистые минералы обладают способностью поглощать воду, увеличиваясь при этом в объеме. Гели на их основе хорошо распределяются на коже, сочетаются со многими лекарственными веществами, в том числе с окислителями и восстановителями.
Полиэтиленгликолевые (ПЭГ) основы представляют собой синтетические вещества, получаемые путем полимеризации этиленгликоля или окиси этилена в присутствии воды или едкого кали. ПЭГ-основьг растворяют многие лекарственные вещества, смешиваются с большинством из них, прекрасно наносятся на кожу, равномерно распределяются на ней, не препятствуют водо- и газообмену, обладают осмотической активностью, слабым бактерицидным действием. Наиболее широкое применение в технологии мазей нашли ПЭГ-400 и ПЭГ-1500. Соотношение ПЭГ-400 к ПЭГ-1500 - 8:2. ПЭГи могут использоваться также как добавки в составе сложных мазевых основ.
ВОДОСМЫВАЕМЫЕ (ЭМУЛЬСИОННЫЕ) МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ
ЭМУЛЬСИИ представляют собой гетерогенные дисперсные системы, состоящие из мелких капель одной жидкости (дисперсной фазы), распределенных в другой жидкости (дисперсионной среде).
Существует два основных типа эмульсий: дисперсии м/в или эмульсии 1-го рода (водосмываемые) и дисперсии в/м или эмульсии 2-го рода (несмываемые водой).
Существуют также множественные эмульсии, в которых в капле дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой.
Рис. 1. Типы эмульсий: эмульсия м/в (1), эмульсия в/м (2), множественная эмульсия в/м/в (3), множественная эмульсия м/в/м (4).
Стабильность эмульсий как лекарственных форм подразделяется на физическую, химическую и микробиологическую.
ФИЗИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ ЭМУЛЬСИЙ
Проблема физической стабильности является центральной в технологии эмульсий. Неустойчивость их может быть трех видов:
- коалесценция;
- кинетическая неустойчивость;
- обращение (инверсия) фаз.
КОАЛЕСЦЕНЦИЯ. Эмульсиям как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз, обладающей избытком свободной поверхностной энергии, свойственна термодинамическая неустойчивость. Она проявляется в виде коалесценции, когда выделяются отдельные фазы эмульсий. При этом можно выделить 2 стадии. В первой, называемой флокуляцией, капли дисперсной фазы образуют агрегаты, во торой - собственно коалесценции, aгрегировавшие капли соединяются в одну большую.
КИНЕТИЧЕСКАЯ НЕУСТОЙЧИВОСТЬ проявляется вследствие осаждения (седиментация) или всплывания (кремаж) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести согласно закона Стокса.
ОБРАЩЕНИЕ ФАЗ. Это нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение типа от в/м к м/в или наоборот. На обращение фаз влияют их объемное соотношение, природа, концентрация и гидрофилъно-липофильный баланс (ГЛБ) эмульгаторов, а также способ приготовления эмульсий.
ТЕОРИЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭМУЛЬСИЙ
Согласно теории стабилизации эмульсий академика П.А.Ребиндера существует два фактора устойчивости эмульсий: структурно-механический барьер и термодинамическая устойчивость.
ТЕРМОДИНАМИЧЕСКАЯ НЕУСТОЙЧИВОСТЬ. При получении эмульсий, т.е. при диспергировании дисперсной фазы, резко возрастает поверхность раздела м/в и величина свободной межфазной энергии, что увеличивает агрегативную неустойчивость эмульсий. Однако, с другой стороны, с повышением степени дисперсности возрастает энтропия системы. Согласно второго закона термодинамики процессы, при которых энтропия системы возрастает, могут идти самопроизвольно.
Существует некоторое граничное значение межфазного натяжения (sm), ниже которого повышение межфазной энергии, происходящее при диспергировании капель, полностью компенсируется повышением энтропии системы. Такие эмульсии термодинамически устойчивы, эмульгирование в них протекает самопроизвольно, без внешних механических сил за счет теплового движения молекул. При комнатной температуре sm »10-4 Дж/м2 . Эти эмульсии относят к лиофильным.
В соответствии с этим все дисперсные системы были разделены на 2 группы: лиофильные, для которых межфазное натяжение s<sm , и стабилизируемые за счет термодинамической устойчивости, и лиофобные, для которых s >>sm , и которые можно стабилизировать за счет структурно-механического барьера.
СТРУКТУРНО-МЕХАНИЧЕСКИЙ БАРЬЕР. Лиофобные эмульсии агрегативно неустойчивы. Их стабильность следует понимать, как время существования. Неустойчивость лиофобных систем возрастает с уменьшением размеров частиц дисперсной фазы и с увеличением их числа в единице объема. Лиофобные эмульсии для достаточной агрегативной устойчивости требуют дополнительного стабилизирующего фактора. Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости.
Практически создать такой барьер можно за счет применения высокомолекулярных веществ, сильно повышающих вязкость дисперсионной среды, например, различных производных целлюлозы, альгината натрия, а также посредством введения поверхностно-активных веществ (ПАВ) и др. Вспомогательные вещества, способствующие стабилизации эмульсий, называют эмульгаторами.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЭМУЛЬГАТОРОВ
При выборе эмульгаторов для стабилизации эмульсионных систем необходимо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами.
Эмульгаторы для стабилизации эмульсий используются в количестве от 0,1 до 25%.
По способности стабилизировать эмульсии м/в или в/м их можно разделить на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода.
По химической природе эмульгаторы делятся на 3 класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества.
По способу получения эмульгаторы могут быть синтетические, полусинтетические и природные. Последние подразделяются на эмульгаторы животного и растительного происхождения.
Эмульгаторы можно разделить на низкомолекулярные и высокомолекулярные. К высокомолекулярным относится желатин, белки, поливиниловые спирты, полисахариды растительного и микробного происхождения и др.
Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ. По способности к ионизации в воде их делят на 4 класса: анионные, катионные, амфолитные и неионогенные.
- АНИОННЫЕ ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их полярную активность. Из анионных ПАВ для стабилизации фармацевтических эмульсий используют мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например, натрия лаурилсульфат. Свойства анионных ПАВ зависят от природы катиона. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде и служат эмульгаторами м/в, а мыла с такими катионами, как кальций, магний, алюминий и железо в воде нерастворимы и являются эмульгаторами в/м.
- КАТИОННЫЕ ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений, обладают сильным бактерицидным действием. Наибольшее применение в фармации из этого класса ПАВ нашли бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.
- НЕИОНОГЕННЫЕ ПАВ не образуют ионов. Растворимость их в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. К этому классу ПАВ относятся высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (эфиры высших жирных кислот и сорбита). Наиболее распространены такие неионные эмульгаторы м/в, как полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот, спенов - это твин-80, препарат ОС-20. Из эмульгаторов в/м наиболее часто применяются пентол, эмульгатор Т-2, МГД, МД, спирты синтетические жирные первичные фракции C16-C21.
- АМФОЛИТНЫЕ ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от рН они могут ионизироваться с образованием либо длииноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Амфолитные ПАВ обычно содержат одновременно аминогруппу с сульфоэфирной, карбоксильной или сульфонатной группами. Типичными представителями этого класса ПАВ являются бетаин и лецитин.
Среди синтетических ПАВ менее токсичны неионогенные ПАВ, катионные самые токсичные. Вопрос о раздражающем действии ПАВ на кожу и слизистые оболочки __ является очень важным при создании мягких лекарственных форм и эмульсий для парентерального питания.
ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЪНЫЙ БАЛАНС (ГЛБ) ЭМУЛЬГАТОРОВ
ПАВ содержат в молекуле одновременно гидрофильные и гидрофобные группы, т.е. обладают дифильным строением. Свойства ПАВ зависят не только от общей величины гидрофильной и липофильной частей их молекул, но также и от соотношения между ними, которое выражается через ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЙ БАЛАНС (ГЛБ).
ГЛБ был введен для неионогенных ПАВ и показывал для них 1/5 массового процентного содержания гидрофильной части в молекуле. ГЛБ 0 имеют неионные полностью липофильные вещества, например, углеводороды. ГЛБ 20 присущ цепочным полностью гидрофильным продуктам , например, полиэтиленгликолям (ПЭГ), которые еще иногда называют полиэтиленоксидами (ПЭО). ПАВ с различной степенью оксиэтилирования имеют промежуточные значения ГЛБ, которые могут быть вычислены, если известно содержание в молекуле ПАВ полиэтиленоксида:
ГЛБ = Е / 5
где Е - процентное массовое содержание гидрофильной части. Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения.
ПАВ с ГЛБ 1,5-3 - пеногасителм, 3-6 - эмульгаторы типа в/м, 7-9 -смачиватели, 8-18 - эмульгаторы типа м/н, 18 -15 - пенообразователи, 15-18 солюбилизаторы.
ПРИМЕНЕНИЕ ЭМУЛЬГАТОРОВ ДЛЯ СОЗДАНИЯ СТАБИЛЬНЫХ ЭМУЛЬСИЙ
По системе ГЛБ для выбора оптимального состава эмульгирующей смеси необходимо использовать два ПАВ, одно из них с высоким значением I ЛЬ должно быть эмульгатором м/в, а другое, с низкой величиной ГЛБ, эмульгатором в/м. Готовится ряд эмульсий, в котором при одинаковом содержании масляной фазы и суммарной концентрации двух эмульгаторов варьируется соотношение ПАВ, выражаемое через величину ГЛБ их смеси. При этом свойства эмульсий в ряду и их стабильность зависят от величины ГЛБ и строения молекул эмульгаторов.
Для получения стабильных эмульсий со сроком годности 2 года и более надо, чтобы оба ПАВ содержали алкильные цепочки, состоящие не менее, чем из 16-18 атомов углерода. При этом желательно, чтобы было соответствие длин алкильных радикалов эмульгаторов м/в и в/м.
Если эмульгатор второго рода имеет достаточно высокое значение ГЛБ 4-6 (пентол, эмульгатор Т-2), то при определенных соотношениях его с эмульгатором первого рода обычно наблюдается так называемое явление КРИТИЧЕСКОГО ГЛБ, при котором свойства эмульсий экстремальны: размер частиц дисперсной фазы и вязкость минимальны, а стабильность максимальна.
При критическом ГЛБ наблюдается самоэмульгирование или почти самопроизвольное диспергирование, происходящее при действии небольших напряжений. Эмульсии при критическом ГЛБ можно в определенной степени отнести к лиофильным системам. При понижении ГЛБ ниже критического, т.е. при увеличении доли эмульгатора второго рода, дисперсность эмульсий уменьшается, а вязкость увеличивается, причем повышение последней сильно выражено, если эмульгатор в/м содержит насыщенные алкильные цепи.
Если эмульгатор второго рода, например, высшие жирные спирты, содержит насыщенные алкильные цепи с 16-20 атомами углерода и имеет низкое значение ГЛБ (0,3-1,5), то явление критического ГЛБ не наблюдается. С уменьшением ГЛБ в смеси ПАВ вязкость эмульсий возрастает и проходит через максимум. При достаточной концентрации эмульгаторов (5-10%) образуются структурированные эмульсии с высокой структурной вязкостью и тиксотропными свойствами.
Эти эмульсии являются лиофобными, однако возникающий в системе структурно-механический барьер препятствуют их расслоению и разрушению. Такие эмульсии перспективны как основы для мягких лекарственных форм, в частности для мазей. Сильный стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м вызван формированием в эмульсионной системе из молекул эмульгаторов лиотропных жидких кристаллов.
Способность эмульгаторов м/в стабилизировать эмульсии первого рода в смеси с высшими жирными спиртами за счет создания структурно-механического барьера была использована в нашей стране при создании таких эмульгаторов, как эмульсионные воски, представляющие собой сплав синтетических первичных спиртов фракций C16-C21 с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов, а также эмульгатор №1 -сплав спиртов фракций C16-C21 с натриевыми солями сульфоэфиров этих же спиртов в соотношении 30:70. Эти эмульгаторы с успехом применяются для получения эмульсионных систем в мазях, кремах, линиментах, пенных препаратов в аэрозольной упаковке.
ДРУГИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИЗИЧЕСКУЮ СТАБИЛЬНОСТЬ ЭМУЛЬСИЙ
ПРИРОДА ДИСПЕРСИОННОЙ СРЕДЫ и МАСЛЯНОЙ ФАЗЫ. Добавка к лиофобным вязко-пластичным шульсиям определенных концентраций гидрофильных растворителей (пропиленгликоля, глицерина, ПЭО-400) способствует повышению структурной вязкости, понижает высыхание эмульсий м/в, увеличивает термостабильность эмульсионных мазей и снижает температуру кристаллизации дисперсионной среды.
ПРИРОДА И ПОЛЯРНОСТЬ МАСЛЯНОЙ ФАЗЫ влияет на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсионные системы, дисперсная фаза которых состоит из длинноцепочечных алканов или хотя бы содержит их в небольшом количестве, более устойчивы, чем эмульсии, содержащие короткоцепочечные алканы. Эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными.
СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ МАСЛОМ, ВОДОЙ И ПАВ сильно влияет на свойства эмульсий: их тип, реологические параметры и стабильность.
СПОСОБ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ. Более стабильные эмульсии м/в получаются, если их готовить методом инверсии фаз. Оба эмульгатора при 70-75°С сплавляются с масляной фазой, добавляют часть горячей воды и эмульгируют, получая при этом эмульсию в/м. Затем приливают остальную воду. При этом происходит инверсия фаз. Эмульгирование продолжают, охлаждая эмульсию до 25°С.
ХИМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ ЭМУЛЬСИЙ
Под данным видом неустойчивости надо понимать как стабильность лекарственных веществ, так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсий.
Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и материалом упаковки.
С целью химической стабилизации эмульсий их сохраняют при низких температурах, защищают от воздействия воздуха и света, вводят антиоксидапты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат и др. Важно также предусмотреть такие технологические процессы, при которых не происходит завоздушивание эмульсий, что контролируют пикнометрически.
Гидролитическому расщеплению препятствует выбор соответствующей рН среды, а подверженные окислению или омылению вещества можно защитить солюбилизацией мицеллами эмульгатора. Во избежание реакции между ингредиентами эмульсии и материалами упаковки последняя должна быть изготовлена из инертного материала.
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ ЭМУЛЬСИЙ
Важным требованием, определяющим качество эмульсий, является их микробная чистота.
Существуют определенные рекомендации: не более 100-1000 аэробных непатогенных бактерий на 1 мл, не более 100 дрожжевых и плесниевых грибов и отсутствие патогенных микробов. Общее количество их не должно превышать 1000.
Эмульсии содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микробов. Поэтому в эмульсионные формы вводят консерванты и антисептики: это эфиры и-оксибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы и др.
При разработке эмульсий и их изготовлении на производстве применение консервантов ни в коей мере не должно заменять все меры по обеспечению микробной чистоты вспомогательных веществ и эмульсионных лекарственных форм в целом.
В последние годы широкое применение для лечения различных заболеваний находят пенообразующие препараты в аэрозольной упаковке.
____________________________________________________________________________