5.2 Гістамін n-метилтрансфераза в інактивації гістаміну

Рис.6 Схема реакції метилювання гістаміну за участі гістамін-

N-метилтрансферази.

Гістамін N-метилтрансфераза (ГМТ, EC 2.1.1.8)

• каталізує перенесення метильної групи від S-аденозил-L-метіоніну (SAM) на вторинну аміногрупу імідазольного кільця утворюючи N-метилгістамін.

• мономерний білок 29-34 кДа, що складається з 290 амінокислотних залишків.

• не вимагає кофакторів для активності.

• має два домени.

• не секретується

• продукується в більшості клітин організму.

5.3 Інші ферменти в інактивації гістаміну

Обидва ферменти можуть інгібуватись їх відповідними продуктами реакції за принципом негативного зворотнього зв’язку.

Рис.7 Метаболізм гістаміну.

Продукти альтернативних маршрутів гістамінінактивації далі метаболізуються.

N-метілгістамін окислювально дезамінується до N-метилімідазол ацетальдегіду мітохондріальною моноаміноксидазою (МАО), а потім окислюється альдегіддегідрогеназою до N-метилімідазолу оцтової кислоти. Імідазолацетальдегід, продукт реакції DAO, також окислюється до оцтової кислоти, імідазолприальдегіддегідрогеназою.

6. Рецептори гістаміну та їх біологічна дія.

Дія гістаміну на організм опосередковується через 4 типи гістамінових рецепторів – Н1, Н2, Н3 і Н4. Гістамінові рецептори були вперше диференційовані на Н1 і Н2 рецептори у 1966 р. Незабаром, у 1999 р., виділений третій підтип рецепторів гістаміну і названий H3. Доведено, що у розвитку алергічних реакцій беруть участь 2 типи рецепторів (Н1- і Н2-рецептори). Згодом, у 2000 р., було повідомлено про четвертий підтип рецепторів гістаміну – Н4.

6.1 Структура і функція н1-рецептора гістаміну

Н1-рецептор складається з 487 амінокислот. Його молекулярна маса становить 56 кДа. Складається із семи трансмембранних доменів по 20-25 АЗ, утворюючи α-спіралі. Гістамін зв’язується з 107-Аспартатом ТМ3-домену та 198-Аспарагіну і 200-Лізину ТМ5-домену. Містить довгу внутрішньоклітинну петлю і короткий С-термінальний хвіст. Н1-гістамінові рецептори містяться у гладеньких м’язах бронхів, артерій, травної системи і сечового міхура, серці та головному мозку [112]. Через H1-рецептор гістамін викликає скорочення гладенької мускулатури бронхів, шлунка, кишечника, жовчного та сечового міхура, судин малого кола кровообігу, підвищує судинну проникність, збільшує внутрішньоклітинний вміст цГМФ, посилює секрецію слизу в дихальних шляхах, викликає хемотаксис еозинофілів, нейтрофілів і посилює утворення простаноїдів (простагландинів F2a, F2, D2, тромбоксану, простацикліну) [44, 57]. Н1-гістамінові рецептори конкурентно блокуються антигістамінними лікарськими засобами.

З точки зору алергічних реакцій і захворювань, надзвичайно важлива роль активації Н1-рецепторів, що призводить до гіперемії шкіри, набряку слизових оболонок і появи на них пухирів, свербіння, а при одночасній активації Н1- та Н2-рецепторів – до ринореї.

6.2 Структура і функція н1-рецептора гістаміну

До складу Н2 рецепторів входить 359 амінокислот. Молекулярна маса цього рецептора 40 кДа. Містить коротку внутрішньоклітинну петлю і довгий С-термінальний хвіст. За зв’язування гістаміну відповідальні 98-Аспартат ТМ3-домену і 186-Аспартат і 198-Треонін ТМ5- домену. Н2-гістамінові рецептори містяться в парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка, секреторних клітинах слинної залози, підшлунковій залозі, міометрії, гладеньких м’язах стінки артерій, жировій тканині, нейтрофільних гранулоцитах, тканинних базофілах, Т-лімфоцитах, рецепторах симпатичних нервів, нейронах (ЦНС). Стимуляція цих рецепторів спричиняє підвищення секреторної активності екскреторних залоз шлунка, підшлункової залози, пригнічення скоротливої активності міометрію, підвищення вивільнення жирних кислот, пригнічення електричної активності нейронів кори великого мозку та інші.