Тема 2.Основні типи пластичності нейронних зв'язків

2.1Синаптична пластичність

В основі онтогенетичного розвитку й навчання лежить пластичність нейронних зв'язків (синаптична пластичність) – фундаментальна здатність нейрона змінювати ефективність і спрямованість синаптичної передачі ("силу синапсу"), тобто здатність змінювати відповідь у міру повторення дії одиничних подразників за певних умов. Пластичність виявляється у відносно стійких модифікаціях провідності (короткотривала пам'ять) і в морфологічних внутрішньоклітинних перетвореннях (довготривала пам'ять). Це явище є умовою утворення нових нейронних ансамблів під час навчання і виражене в гіпокампі, мигдалині, мозочку, неокортексі. Основними проявами пластичності вважаються неасоціативне навчання (сенситизація і звикання) і асоціативне навчання (навчання, що залежить від активності, стимул-залежне навчання).

В основі пластичності лежить полегшення і депресія синаптичної провідності. Поширеним різновидом полегшення є посттетанічна довготривала потенціація (long-term-potentiation, LTP), яка зазвичай триває десятки хв (a in vivo – дні й тижні) та виражається в збільшенні амплітуди і крутизни ЗПСП, підвищенні ймовірності генерації ПД, у збільшенні числа спайків на один тестуючий стимул. Форма LTP у конкретних синаптичних системах різна – вона може бути обумовлена ​​посиленим виділенням медіатора за рахунок дії ретроградних месенджерів, збільшення дендритних шипиків і зміни структури синапсів. Механізми підвищення синаптичної ефективності можуть бути пре- чи постсинаптичними.

Постсинаптичне полегшення обумовлене збігом пре- і постсинаптичної активності ("синапс Хебба") (рис. 1.3), як це відбувається в умовах поєднанні умовного (викликає підпорогове збудження) і безумовного (викликає ПД) стимулів. Ключову роль у постсинаптичному полегшенні відіграє активація високопорогових глутаматних каналів, пов'язаних з NMDA-рецепторами². Ці рецептори мають подвійні ворота і в стані спокою заблоковані позаклітинним Mg²⁺, тому поріг активації у них підвищений. При взаємодії глутамата з низькопороговими нe-NMDA-рецепторами постсинаптичної мембрани відкриваються Са²⁺-канали, розвивається збуджувальний постсинаптичний потенціал (ЗПСП). Деполяризація знімає Mg²⁺ блокаду з NMDA-каналів, які, відкриваючись, пропускають дуже великий потік іонів Са²⁺. Зі зростанням кількості активних глутаматрецепторів виникає стан підвищеної провідності синапсу, який може зберігатися до 6 діб.

І они Са²⁺ впливають і на ряд внутрішньоклітинних процесів шляхом активації вторинних посередників – Са²⁺/кальмодулінзалежної протеїнкінази II (Са²⁺/СаМ-кінази II), протеїнкінази G (PKG), протеїнкінази С (PKC). Кінази змінюють стан рецепторів для нейромедиаторів, викликають закриття К⁺-канаів, подовжуючи ПД, а також стимулюють синтез ретроградного месенджера (оксиду азоту або монооксиду вуглецю), який проникає в пресинаптичний нейрон і там додатково посилює вихід медіатора. У шипикових синапсах іони Са²⁺ забезпечують активацію контрактильного апарату, локалізованого в ніжці шипика і представленого молекулами актоміозина. Контрактильний апарат забезпечує скорочення і потовщення ніжки шипика, зміну його діаметра, а отже, і опору мембрани. Додатковим джерелом Са²⁺ служить розташований у голівці шипиковий апарат (рис. 1.4).

Пресинаптичне полегшення (пре-модулюючий збіг; полегшення, залежне від активності; гетеросинаптичне полегшення) обумовлене активацією модулюючих нейронів, переважно серотонінергійних (рис. 1.5). Сутність такого полегшення полягає в одночасній активації аденілатциклази іонами Са²⁺, що входять в клітину під час ПД, і серотоніном від модулюючих нейронів.

Н ейрони-модулятори утворюють на пресинаптичних закінченнях сенсорного нейрона синапси, що виділяють серотонін, який впливає на мембранні серотонінові рецептори пресинаптичного закінчення і активує G-білок, і через нього – аденіліатціклазу. Збільшення кількості цАМФ ативує протеїнкіназу А (РКА). Після зв'язування з цАМФ і відокремлення регуляторної субодиниці каталітична субодиниця РКА взаємодіє з хемозалежним іонним каналом для К⁺ або Са²⁺. В результаті, за рахунок зниження інтенсивності й швидкості струму іонів К⁺ та підвищення струму іонів Са²⁺, реполяризація сповільнюється і подовжується ПД. На пресинаптичному полюсі виділяється більше квантів медіатора (див. рис. 1.5). Увійшовши до пресинаптичного закінчення, Са²⁺ взаємодіє з кальмодуліном. Цей комплекс, як і серотонін, активує аденілатциклазу. Її подвійна стимуляція (серотонін-залежна і Са²⁺-залежна) призводить до різкого підвищення концентрації цАМФ, активної РКА, а отже, і фосфорильованих каналів для К⁺ і Са²⁺.

Н акопичення активної РКА призводить до фосфорилювання рецепторів, пов'язаних з G-білками. Тому при тривалій експозиції зі своїми лігандами вони втрачають чутливість (зворотний негативний зв'язок). Уникнути десенситизації вдається за допомогою транслокації – рецептор захоплюється всередину клітини і дефосфорилюється в кислому середовищі всередині везикул. Надалі рецептор може: 1) розщеплюватися в лізосомах, 2) повертатися назад (цей механізм ресенситизаціі використовується для регуляції чутливості при довготривалому впливі) або 3) залишитися інтерналізованим. В останньому випадку рецептор може брати участь в ініціації сигналів, сутність яких залежить від внутрішньоклітинного розташування везикули. Слід враховувати, що in vivo у ссавців гетеросинаптичний механізм довгострокової потенціації недостатній для асоціативного навчання, і здійснюється узгоджено з постсинаптичним. Іншими словами, залежні від активності синаптичні зміни обов'язково вимагають постсинаптичної активності у відповідності з моделлю Хебба.

П ри багаторазовій комбінації пре-модулюючої або пре-постсинаптичної активації розвиваються структурні перебудови в нейронах (зокрема, консолідація слідів пам'яті). Медіатор модулюючого нейрона або ретроградний месенджер активують вторинні месенджери – РКА, CaM-кіназу, MAP-кіназу, РКС (рис. 1.6). Активовані протеїнкінази переміщуються з цитоплазми в ядро​​, де фосфорилюють і активують білок CREB-1 (конститутивний чинник транскрипції) й пригнічують дію CREB-2, інгібітора CREB-1. CREB-1 активує транскрипцію безпосередніх (c-fos, c-jun) і додаткових (Egr1, NGFI-B та ін.) ранніх генів. Ця активація викликає різноманітні функціональні перебудови. 1. Збільшується синтез убіквітин-С-гідролаз, які здійснюють кероване розщеплення регуляторних субодиниць РКА, і таким чином підтримуюють її постійну активність. Тривалість та інтенсивність вхідного Са²⁺-го струму збільшується, а К⁺-го – сповільнюється, і медіатора виділяється більше.

У результаті експресії ранніх генів у ядрі синтезується мРНК, а вже через декілька хв у цитоплазмі – ядерні білки (Fos, Jun тощо), які швидко транспортуються в ядро, де утворюють гетеро- і гомодимерні комплекси (індуковані транскрипційні фактори). Ці комплекси мають специфічну ДНК-зв'язуючу активність і через кілька годин після епізоду нового досвіду ініціюють "другу хвилю" синтезу білка, активуючи транскрипцію "пізніх" (ефекторних) генів. Це гени препроенкефаліна, S-100, нейрофіламентів, тирозингідроксилази (регулює швидкість синтезу катехоламінів), N-CAM (клітинної адгезії) та ін. Ранні гени транскрипційних факторів (c-fos, c-jun) протягом другої фази синтезу РНК не експресуються. Частина пізніх генів кодує ефекторні білки: фактори, що регулюють ріст клітин (BDNF, NarР), білки внутрішньоклітинної сигналізації (RheB, RGS-2, Homer 1a), білки синаптичних модифікацій, інших структурних змін нейрона (Arc, TPA) або регуляторів метаболізму (COX-2). Загальна кількість генів, індукованих в нервовій системі при формуванні пам'яті, за деякими оцінками, може сягати декількох сотень. Їх робота зрештою призводить до розростання синапсів або розвитку додаткових синапсів. Таким чином, довготривала пам'ять забезпечується не тільки зростанням синаптичної сили, а й збільшенням кількості синаптичних зв'язків. При цьому ступінь морфологічних змін еквівалентна числу повторень навчального стимулу.

Двофазовий механізм регуляції транскрипції за участю "ранніх" регуляторних і "пізніх" ефекторних генів є одним з найбільш древніх механізмів біологічної регуляції і виявляється ще в одноклітинних еукаріот. У багатоклітинних організмів аналогічні каскади сигналізації беруть участь у процесах клітинного росту і диференціювання.

Зниження синаптичної сили – звикання – це поступове ослаблення реакції на повторюваний подразник. Його основним механізмом є довготривала депресія (long-term-depression, LTD), яка розвивається через інактивацію Са²⁺-каналів на пресинаптичній мембрані, і може викликатися спільною низькочастотною стимуляцією (1–4 Гц) двох входів до клітини. Відновлення реакції відбувається в результаті зміни стимулу, при застосуванні нової або після припинення звичної стимуляції. В індукції LTP і LTD беруть участь деякі загальні фактори, наприклад, струм іонів Са²⁺ до нейрона і активація внутрішньоклітинної трансдукції сигналів.