Ненаркотические аналгетики

В настоящее время к препаратам данной группы относятся нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), и такие аналгетики как парацетамол и метамизол. Препараты «вспомогательной группы» преимущественно потенцируют аналгетический эффект, к ним могут быть отнесены:

1. ингибиторы кининогенеза;

2. блокаторы кальциевых/натриевых каналов;

3. ингибиторы обратного захвата моноаминов;

4. антагонисты NMDA рецепторов;

5. стимуляторы б₂ — адренорецепторов;

6. ингибиторы АПФ;

7. синтетические аналоги D-L-энкефалинов;

Ненаркотические аналгетики: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В 1971 г. английский фармаколог Джон Вейн впервые определил, что проти­вовоспалительный и обезболивающий эффекты аспириноподобных лекарственных средств обусловлены ингибированием образования простагландинов в очаге воспа­ления. Данное открытие позволило создать ряд лекарственных препаратов, сущест­венно превосходящих ацетилсалициловую кислоту по обезболивающему и противо­воспалительному действию. НПВС способны ингибировать миграцию нейтрофилов и реактивность лимфоцитов, что также объясняет их противовоспалительное и аналгезирующее действие.

Существует несколько классификаций НПВС, одна из них — принадлеж­ность к той или иной химической группе: салицилаты (ацетилсалициловая кислота, холин-салицилат, дифлунизал и др.); производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен, напроксен, карпрофен и др.); производные индолилуксусной кислоты (индометацин, сулиндак, толметин); оксикамы (пироксикам, теноксикам, мелоксикам, лорноксикам); производные пиррола (кеторолак); производные нафтилуксусной кис­лоты (набуметон); производные хиназолина (проквазон); производные фенилуксусной кислоты (диклофенак натрия, фенклофенак и др.); производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота); производные пиразолона (фенилбу-тазон, оксифенилбутазон).

По аналогии с опиатами все НПВС отличаются между собой по силе аналгетического, а также противовоспалительного и жаропонижающего действия. Назна­чение НПВС для лечения болевых синдромов требует определенной осторожности, особенно, если они используются более 3—5 дней. Кроме этого для эффективного обезболивания требуется соблюдение следующего правила: от максимальной дозы сла­бого аналгетика к минимальной дозе сильного аналгетика.

Следует учитывать, что выраженность аналгетического компонента у предста­вителей группы НПВС может существенно отличаться между собой. Например, если принять аналгетическую активность ацетилсалициловой кислоты за 1 ЕД, то относи­тельная активность для напроксена составит — 7 ЕД, для индометацина — 60 ЕД, а для кеторолака уже - 350 ЕД.

При лечении болевых синдромов необходимо соблюдать общие рекоменда­ции по применению разовых и суточных доз препаратов (табл. 5).

Таблица 5. Рекомендуемые дозы ненаркотических аналгетиков

Название препарата	Суточная доза (мг)	Количество приемов в сутки
Ацетилсалициловая кислота	1500-4000	3-4
Диклофенак	75-150	1-2
Ибупрофен	1200-2400	3-4
Индометацин	50-200	2-3
Кеторолак (инъекции)	60-90	2-3
Кетопрофен	200	2
Лорноксикам	8-16	2
Мелоксикам	7,5-15	1
Набуметон	1000	1-2
Напроксен	500-1000	2
Нимесулид	100-400	1-2
Парацетамол	4000	4
Флурбипрофен	200-300	2-3
Целекоксиб	200-400	1-2

Обезболивающий эффект НПВС связан с ингибированием фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ).

В настоящее время доказано, что в организме имеются две изоформы этого фермента: а) конституциональная, т.е. постоянно синтезируемая изоформа — ЦОГ-1 , а также б) индуцированная изоформа — ЦОГ-2, биосинтез которой начинается при воздействии провоспалительных стимулов.

В табл. 6 приведены некоторые сведения, касающиеся ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Большинство представителей НПВС относятся к неселективным ингибиторам ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Создание новых форм селективных ингибиторов ЦОГ-2, в том числе для па­рентерального введения, позволит применять их, прежде всего, у пациентов с риском развития эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ.

Вышеуказанные группы ненаркотических аналгетиков с успехом применя­ются для купирования БС различной интенсивности. Ключевое значение для применения ненаркотических ана­лгетиков в анестезиологии и интенсивной терапии сыграло создание парентеральных форм препаратов (кеторолак, лорноксикам, парацетамол).

В течение многих лет считали, что эффект НПВС обусловлен исключитель­но их обратимым ингибирующим воздействием на синтез простагландинов в облас­ти повреждения ткани, т. е. торможением периферической гипералгезии. В насто­ящее время имеются данные, демонстрирующие у отдельных НПВС наличие цент­рального механизма действия. В частности, было показано, что НПВС угнетают таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию, препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости в ответ на активацию NMDA-рецепторов, тормозят развитие вторичной гипералгезии.

Таблица 6. Сравнительная характеристика ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2

ЦОГ -1	ЦОГ -2
• образуется в физиологических условиях во многих тканях организма, контролирует превращение арахидоновой кислоты в ПГ G2 - первый этап синтеза простаноидов;	•синтезируется в почках, костях, мозге и тканях репродуктивной системы;
	•синтез индуцируется различными медиаторами воспаления (например, интерлейкинами, перекисньми радикалами);
• локализуется в цитоплазме;	• локализуется в клетке в околоядерной области;
• степень усиления биосинтеза под влиянием активирующих факторов - в 2-4 раза.
	• степень усиления биосинтеза под влиянием активирующих факторов - в 10-80 раз
Аспирин, индометацин, диклофенак, кеторолак, лорноксикам	Целекоксиб

Тем не менее, НПВС редко применяются при болях сильной интенсивности в качестве монотерапии. Совместное применение НПВС и опиатов может существенно уменьшить расход последних (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1997). Опиоидсберегающий эффект инъекционных НПВС у больных в послеоперационном периоде в среднем составляет 24—50%.

По современным представлениям, идеальный НПВС должен соответствовать следующим критериям:

1. обратимо ингибировать циклооксигеназу;

2. вызывать быстрое наступление эффекта;

3. иметь короткий период полувыведения;

4. не вызывать осложнений в месте инъекций.

Лорноксикам — относится к группе оксикамов, обладает обезболивающим эффектом, сравнимым с некоторыми опиоидными аналгетиками (трамадол). Обладает как периферическим, так и центральным действием. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза простагландинов вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Угнетение активности циклооксигеназ не вызывает увеличения выработки лейкотриенов. Препарат стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина. Лорноксикам не обладает опиатоподобным действием на ЦНС и поэтому не угнетает дыхания.

Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ после приема внутрь. При этом максимальные концентрации достигаются через 1-2 часа. Период его полувыведения составляет 4 часа. Порошок лорносикама — 8 мг предназначен для приготовления раствора, который вводят внутримышечно или внутривенно. Максимальные концентрации в плазме при в/м введении достигаются примерно через 20 мин. Степень связывания с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации. Препарат полностью метаболизируется и выводится из организма: примерно 1/3 метаболитов экскретируется с мочой и 2/3 — с калом.

При повторных введениях в рекомендуемых дозах лорноксикам не аккумули­руется в организме больного.

Лорноксикам применяется, главным образом, при лечении БС умеренной или выра­женной интенсивности. Начальная доза может составлять 8 или 16 мг. При недоста­точном обезболивающем эффекте дозы 8 мг можно дополнительно ввести такую же дозу. Поддерживающая терапия: по 8 мг два раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна быть более 16 мг (см. табл. 5).

Кеторолак. Начало обезболивающего действия данного НПВС начинается через 30 мин после внутримышечного введения, а его максимальный уровень дости­гается через 1-2 часа. Продолжительность аналгезии около 6 часов. Суточная доза препарата не должна превышать 90 мг. Противопоказан при бронхиальной астме, гиповолемии, язвенной болезни желудка, гипокоагуляции и опасности геморрагии, за­болеваниях печени и почек, сопровождающихся нарушением их функции.

Диклофенак. Механизм действия препарата связан с подавлением синтеза простагландина Е. Аналгетический эффект наступает в течение 30 мин после внут­римышечного введения. Является ненаркотическим аналитическим средством дли­тельного действия (12—24 часа). Разовая доза — 50—75 мг, максимальная суточная доза— 150 мг.

Ненаркотические аналгетики: производные анилина. Парацетамол, почти пол­века, с 1948 г., применяется в качестве болеутоляющего средства. Механизм действия парацетамола остается неясным. Известно, что в терапевтических дозах препарат практически лишен противовоспалительного действия. Аналгетический эффект па­рацетамола обусловлен прежде всего центральным механизмом действия — ингибированием синтеза простагландинов в ЦНС. Изучаются и другие механизмы болеуто­ляющего действия парацетамола, такие как серотонинергический и др. В настоящее время парацетамол является одним из наиболее применяемых ненаркотических аналгетиков для купирования боли слабой и средней интенсивности.

Создание внутривенной формы парацетамола (перфалган) и его высокий уро­вень безопасности расширяют возможности обезболивающей терапии в раннем пос­леоперационном периоде, в тех случаях, когда противопоказан энтеральный путь вве­дения препарата. Парацетамол в дозе 1 г обладает аналгетической эффективностью сравнимой с кеторолаком в дозе 30 мг и метамизолом в дозе 2,5 г. Опиатсберегающий эффект парацетамола составляет — 24-46%. Препарат вводится в виде внутривенной инфузии в течение 15 мин. Суточная доза парацетамола не должна превышать 4 г, при этом целесообразно соблюдать минимальный интервал между введениями, равный 4-6 ч.