Запах мочи и тела

(по Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999 и Georg F. Hoffmann, William L. Nyhan et al, 2002)

Запах	Субстанция (метаболит)	Нарушения
Мышиный	Фенилацетат	Фенилкетонурия
Кленового сиропа	2 кетоизовалериановая к-та 2 кетоизокапроновая и др. кислоты	Болезнь «кленового сиропа»
Кошачьей мочи	2-ОН-изовалериановая к-та	3-метилкротонилглицинурия
Капусты	2-ОН-масляная к-та	Тирозинемия, тип 1
Прогорклого масла	2-кето-4-метиолмаслянная кислота	Тирозинемия, тип 1
Кислый	Метилмалоновая кислота	Метилмалоновая ацидемия
Серный	Сероводород	Цистинурия
Разложившейся рыбы	Тримеиламин, диметилглицин	Триметиламинурия, диметилглицинурия

Диагностическое значение цвета мочи

(по Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999 и Georg F. Hoffmann, William L. Nyhan et al, 2002)

Цвет	Субстанция (метаболит)	Нарушения
Голубой	Индиго	Болезнь Хартнупа
Сине-коричневый	Гомогензат	Алкаптонурия
Коричневый	Мет-гемоглобин	Миоглобинурия
Красно-коричневый	Гемоглобин / мет-гемоглобин	Гемоглобинурия
красный	Эритроциты	Гематурия
	Порфирины	Порфирии (за исключением острой перемежающейся порфирии)
	Пиразолон	Лекарства
	Фенолфталеин	Гиперурикозурия; физиологическое
	Свекла столовая	Пища

Приложение №6.

Органические ацидурии – клиника, диагностика, терапевтические подходы.

Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма.

К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.

Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.

В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.

Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).

Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.

Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.

К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.

Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.

По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют:

заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при которых в связи с мутацией ядерных генов нарушаются структура и функционирование митохондриальных белков или изменяется экспрессия митохондриальной ДНК;

болезни, вызываемые мутациями митохондриальных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.

Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом:

с общей дисфункцией пероксисом; при этом морфологически в тканях пероксисомы практически отсутствуют или их количество и размеры существенно уменьшены (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, младенческий тип болезни Рефсума и др.);

с нарушением активности нескольких пероксисомальных ферментов при морфологически не измененных пероксисомах (синдром псевдо-Цельвегера, гиперпипеколовая ацидемия и др.);

с нарушением активности одного определенного фермента и нормальным количеством пероксисом (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдоадренолейкодистрофия и др.).

Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.

Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.

Таблица 1. Основные клинические и биохимические признаки органических ацидемий различной природы
Клинические и биохимические признаки	Органические ацидемии аминокислотного ряда	Митохондриальные нарушения окислительного фосфорилирования	Болезни нарушения b-окисления	Пероксисомные болезни
Задержка развития	+	+	±	+
Судороги	+	+	±	+
Гипотония и мышечная слабость	+	++	+	+
Угнетение ЦНС	+	±	+	–
Нарушения дыхания	+	+	+	±
Упорная рвота	+	±	+	–
Мышечные боли	–	±	+	–
Кардиомиопатия	–	+	+	–
Гепатомегалия	–	–	±	+
Черепно-лицевая дисморфия	–	–	–	+
Укорочение конечностей	–	–	–	±
Снижение зрения	–	+	–	+
Снижение слуха	–	–	–	+
Необычный запах мочи	+	–	+	–
Гипогликемия	–	–	+	–
Ацидоз	+	+	+	–
Кетоз	+	–	–	–
Гипераммониемия	±	–	±	–
Миоглобинурия	–	–	+	–
Гипохолестеринемия	–	–	–	+
Органическая ацидурия	+	+	+	+

В то же время отмечается клинико-биохимическое своеобразие каждой группы органических ацидемий (табл. 1). Так, для ряда заболеваний, обусловленных дисфункцией митохондрий, характерна поздняя манифестация в подростковом возрасте или у взрослых. Обращает внимание, что некоторые клинические и обменные нарушения свойственны только определенной группе болезней. Например, кардиомиопатия, мышечные боли и миоглобинурия часто сопровождают нарушения транспорта и окисления жирных кислот. Необычный запах мочи встречается при заболеваниях, связанных с расстройствами обмена аминокислот и жирных кислот. Однако для аминоацидопатий характерны кетотические состояния, тогда как нарушения окисления жирных кислот проявляются гипокетонемией. Пероксисомные болезни отличаются сочетанием черепно-лицевых микроаномалий с тяжелой умственной отсталостью, диспропорцией скелета, выраженной гепатомегалией, снижением зрения и слуха, гипохолестеринемией.

Таким образом, на основании клинических данных и результатов биохимических исследований в большинстве случаев можно заподозрить у больного патологию обмена органических кислот, в том числе митохондриальные и пероксисомные нарушения определенной природы. Установление точного диагноза требует анализа состава органических кислот крови и мочи с выявлением конкретных метаболитов, накапливающихся в биологических жидкостях. При этом предпочтительнее использование такого информативного метода, как газо-жидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией. При органических ацидемиях аминокислотной природы в моче обнаруживаются дериваты соответствующих аминокислот; для заболеваний, связанных с нарушением энергетического обмена и дисфункцией митохондрий, свойственны повышенная экскреция молочной и пировиноградной кислот, ряда дикарбоновых кислот и др.; для пероксисомных болезней характерно накопление в моче жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.

Обследованию на органические ацидемии в первую очередь подлежат дети, страдающие симптомокомплексами, характеризуемыми как нейродистресс- и респираторный дистресс-синдромы.

Схема обследования таких детей должна включать:

• генеалогический анализ с изучением родословной;

• оценку физического развития;

• анализ психоречевого и моторного развития;

• исследование состояния внутренних органов (включая кардиологическое обследование и др.);

• оценку неврологического статуса с использованием данных электроэнцефалографии, эхоэнцефалоскопии и электронейромиографии (по показаниям);

• офтальмологическое обследование и др. Этапы биохимической программы идентификации патологии составляют:

• определение кислотно-основного равновесия, уровня молочной и пировиноградной кислот в крови, аминокислотного состава крови и мочи;

• исследование содержания глюкозы, аммиака, холестерина в крови; выявление кетоновых тел, миоглобина в моче;

• определение спектра органических кислот крови и мочи (хромато-масс-спектрометрия, газо-жидкостная хроматография.

При подозрении на болезни митохондриальной и пероксисомной природы показано морфологическое исследование клеток печени, скелетных мышц и лимфоцитов крови с использованием электронно-оптических и гистохимических методов оценки активности митохондриальных ферментов (НАДФ-Н редуктазы, цитохром С оксидазы, АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы) и ферментов пероксисом.

Своевременная диагностика заболеваний позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов. При большинстве органических ацидемий аминокислотного ряда используется диетотерапия с резким ограничением белка в рационе до 1–1,5 г/сутки. Тиамин-зависимая форма лейциноза поддается лечению большими дозами витамина В1 (10 мг/сутки и выше). Для лечения множественного дефицита карбоксилаз успешно применяется биотин (5-40 мг/сутки). В последнее время в терапии метилмалоновой и пропионовой ацидемий нашли применение антибиотики, в частности ампициллин. Для выведения больных из угрожающих жизни состояний применяются методы диализа.

Терапия заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, представляет большие трудности. Исключение составляют патологические состояния, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма жирных кислот. При лечении болезней этой группы используются диетические мероприятия (дробное питание с небольшими промежутками между приемами пищи, ограничение жиров и обогащение рациона углеводами), карнитин, исключение переохлаждения, физических и эмоциональных перегрузок. Основной принцип терапии других форм митохондриальной патологии — применение кофакторных препаратов: коэнзима Q 30-300 мг/сутки; аскорбиновой кислоты 1000-4000 мг/сутки; рибофлавина 100 мг/сутки; тиамина 200-1000 мг/сутки; карнитина 100 мг/кг/сутки.

Способы лечения пероксисомных болезней в настоящее время не отработаны. Отмечены положительные результаты диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот при Х-сцепленной адренолейкодистрофии и болезни Рефсума. В ряде случаев улучшению состояния больных способствовало использование плазмофереза.

Пути профилактики органических ацидемий связаны с установлением природы болезни, медико-генетическим консультированием семьи, дальнейшей разработкой и внедрением способов пренатальной диагностики заболеваний, основанных при большинстве форм патологии на определении уровня соответствующих органических кислот в амниотической жидкости или оценке активности ключевого фермента в клетках хориона.

30