126. Наследственные ангиоматозы

Атаксия-телангиэктазия (AT) Луи-Бар

Атаксия-телангиэктазия (AT) - это аутосомное рецессивное наследственное заболевание, для которого характерны прогрессивная мозжечковая атаксия с потерей клеток Пуркинье в мозжечке, телангиэктазия (расширение кровеносных сосудов) , врожденной ангиопатии ( врожденного изменения сосудов , проявляющегося кровоточивостью ).иммунодефицит , возрастание хромосомных аберраций , повышение частоты заболеваний раком и повышенная чувствительность к ионизирующей радиации и радиомиметическим веществам [ Shiloh, ea 1995 ]. Атаксия-телангиэктазия (AT) вызывается дефектами в гене ATM

Основная причина кровоточивости:

- очаговое истончение стенок микрососудов,

- расширение их просвета

- появление артериовенозных аневризм (недоразвитие

субэндотелия , дефицит коллагена )

Заболеваемость острыми миелоидными лейкозами возрастает при наследственных болезнях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом , - анемии Фанкони , атаксии-телеангиэктазии, синдроме Костмана и синдроме Блума .

Клиническая картина. Заболевание начинается на первом десятилетии жизни и характеризуется телеангиэктазиями , мозжечковыми нарушениями и нистагмом . Неврологические расстройства такие же, как при атаксии Фридрейха , поэтому между этими двумя заболеваниями проводят дифференциальный диагноз. Характерны статическая атаксия и локомоторная атаксия , дизартрия , патологические разгибательные рефлексы , миоклония , арефлексия , нарушение чувствительности в дистальных отделах рук и ног . Отмечается склонность к рецидивирующим пневмониям , гемобластозам ( лимфомам , лимфогранулематозу , острым Т-лимфобластным лейкозам ), другим злокачественным новообразованиям . У гетерозиготных женщин повышен риск рака молочной железы . Описаны гипоплазия тимуса с недостаточностью клеточного иммунитета и недостаточностью гуморального иммунитета (недостаточность IgA и IgG2), преждевременное старение и эндокринные расстройства , например инсулинозависимый сахарный диабет .

Иммунные нарушения и склонность к злокачественным новообразованиям объясняются нарушениями клеточных процессов. Клетки больных атаксией- телеангиэктазией обладают повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению. После облучения культуры таких клеток репликация ДНК замедляется в меньшей степени, а число хромосомных аберраций оказывается выше, чем после облучения нормальных клеток.

Характерные изменения в ЦНС - уменьшение количества клеток Пуркинье , зернистых и корзинчатых клеток , а также клеток ядер мозжечка . Возможна также гибель нейронов нижних оливных ядер продолговатого мозга , передних рогов спинного мозга и спинномозговых ганглиев . Отмечается демиелинизация задних канатиков спинного мозга .

Генетика. Ген ATM , обусловливающий атаксию-телеангиэктазию , находится в сегменте 11q22.3 . Транскрибируемая область состоит из 12000 нуклеотидов. Путем клонирования кДНК длиной 5900 нуклеотидов было показано, что мутантный ген кодирует белок, похожий на некоторые фосфатидилинозитол-3-киназы млекопитающих и грибов, принимающих участие во внутриклеточной передаче сигнала , мейотической рекомбинации и регуляции клеточного цикла . Более полная характеристика этого гена позволит выявлять гетерозиготных лиц с высоким риском злокачественных новообразований (например, рака молочной железы ), что будет способствовать ранней диагностике.