125.Наследственные болезни обмена. Классификация. Фенилкетонурия. Этиология. Патогенез. Клиника. Диагностика. Лечение. Профилактика.

Наследственные болезни обмена (НБО) - одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных болезней человека. Клинические проявления большинства наследственных болезней обмена обусловлены выпадением каталитической функции ферментов, участвующих в утилизации и транспорте субстратов или выполняющих роль клеточных рецепторов. В основе патогенеза згой группы заболеваний лежат нарушения определенных биохимических процессов, сопровождающиеся накоплением веществ, предшествующих ферментативному блоку, или дефицитом конечных продуктов реакции. Классификация наследственных болезней обмена до настоящего времени окончательно не разработана. Наиболее часто используется рабочая классификация, выделяющая 11 групп заболеваний:

• НБО аминокислот - аминоацидопатии (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия);

• НБО углеводов - глюкозурии (галактоземия, гликогенозы);

• НБО липидов плазматические липидозы {семейная гиперхолестеролемия) клеточные липидозы (сфинголипидозы, лейкодистрофии)

• НБО стероидных гормонов (адреногенитальный синдром);

• НБО пуринов и пиримидинов (синдром Криглера- Найяра);

• НБО эритрона (гемолитические анемии);

• НБО металлов (болезнь Вильсона-Коновалова);

• лизосомные болезни (мукополисахаридозы);

• пероксисомные болезни (синдром Цельвегера);

• НБО соединительной ткани, мышц, костей;

• митохондриальные болезни.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

Этиология. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH₄). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез. Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остается неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гематоэнцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.

Диагностика. Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10-12 дня жизни ребенка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования. В возрасте от 2-4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, экзема, мышиный запах.

Лечение. При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке.

При рождении ребёнка в роддомах на 3-4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врожденных заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений^[2][3].

Расчет диеты для больного ФКУ проводит врач с учетом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.