5.8.2. Фармакогенетичні аспекти спадкових патологій

Атипова псевдохолінестераза. У сироватці крові та різних тканинах міститься фермент псевдохолінестераза.

У більшості людей під час проведення хірургічних операцій після внутрішньовенного введення розчину певних ліків (міорелаксантів) наступає розслаблення скелетних м'язів, що приводить до зупинки дихання. Ця реакція триває протягом 2-3 хв. Невелика тривалість дії міорелаксанту обумовлена тим, що під впливом псевдохолінестерази він швидко руйнується.

Однак у деяких людей параліч мускулатури та зупинка дихання тривають 1-2 години і більше в результаті різкого зниження активності сироваткової псевдохолінестерази. При обстеженні родичів хворих з атиповою псевдохолінестеразою було встановлено, що в багатьох із них також знижена активність цього ферменту та відповідно підвищена чутливість до міорелаксанту. У такий спосіб був доведений спадковий характер даної патології.

Вважається, що синтез білкової частини молекули псевдохолінестерази забезпечується структурним геном Е^u . Відомо два мутантних алеля цього гена Е^s та Е^f, які спричиняють утворення атипових молекул ферменту, що відрізняються від нормальних своїм амінокислотним складом. Дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Аномальні алелі відрізняються за силою прояву. У гомозигот Е^sЕ^s та Е^fЕ^f і гетерозигот Е^sЕ^f патологічний ефект проявляється повністю. Гетерозиготи Е^uЕ^s та Е^uЕ^f мають нормальну активність псевдохолінестерази.

Частота патології у популяціях Європи складає близько 1:3500 новонароджених. У популяціях Азії та Африки аномальні алелі псевдохолінестерази зустрічаються дуже рідко.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. До розповсюджених спадкових аномалій фармакореакцій відноситься також недостатність ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (див. розділ 5.7.1.). Кількість людей з таким дефектом варіює в різних популяціях від 0 до 15%.

Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа відіграє важливу роль в обміні вуглеводів, у тому числі в еритроцитах, де вона забезпечує нормальну проникність мембран еритроцитів, уберігаючи їх від окисної дії різних речовин, у тому числі й ліків.

При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази прийом деяких лікувальних засобів веде до масового руйнування еритроцитів (гемолізу) внаслідок дестабілізації їх мембран.

Гострий гемоліз уперше спостерігали в американських негрів при прийомі одного з протималярійних препаратів. Гемолітична криза розвивалася у 10% пацієнтів. Наступні біохімічні та генетичні дослідження показали, що у таких хворих активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази не перевищує 15%. Виявилося, що контроль за синтезом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази здійснюється геном Y6PD, локалізованим у довгому плечі Х-хромосоми (Xq28). Аномальний алель успадковується рецесивно. Серед жінок хворіють лише гомозиготи за аномальним алелем, а серед чоловіків – усі носії цього алеля.

Як правило, хвороба починається раптово: з'являється озноб і різка слабкість, знижується кількість еритроцитів і розвивається стан, загрозливий для життя. Рідше першими симптомами є головний біль, сонливість, блювання, жовтяниця, які пов'язані з гемолізом.

Людей з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази варто попереджати про небезпеку застосування відповідних препаратів, а також про необхідність виключення з харчового раціону кінських бобів, аґрусу, червоної смородини.

Недостатність N-ацетилтрансферази. Невдовзі після впровадження в медичну практику протитуберкульозного препарату ізоніазиду (тубазиду) було виявлено, що переносимість цих ліків у хворих неоднакова. Одні хворі переносять препарат добре, у той час як в інших виникають тяжкі побічні реакції – головний біль, запаморочення, нудота, блювання, болі за грудиною, дратівливість, безсоння, серцебиття тощо. В основі індивідуальної чутливості організму до ізоніазиду лежить неоднакова інтенсивність його засвоєння. Біотрансформація цього препарату здійснюється за участі N-ацетилтрансферази – ферменту, що міститься в печінці людини (див. розділ 5.7.1).

Активність цього ферменту генетично обумовлена і у різних людей неоднакова. Було виявлено, що після одноразового прийому ізоніазиду одні хворі виділяють із сечею 6-7% похідних цого препарату, а інші – удвічі більше. У повільних інактиваторів концентрація ізоніазиду в крові завжди значно вище, ніж у швидких. Процентне співвідношення між повільними та швидкими інактиваторами ізоніазиду серед населення коливається у великих межах. Наприклад, повільними інактиваторами є тільки 5% ескімосів та 45% американців, інші інактивують ізоніазид швидко. Число швидких інактиваторов у Західній Європі та Індії досягає 50%, а в Японії - 90-95%.

Недостатність N-ацетилтрансферази успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Розходження у швидкості метаболізму ізоніазиду мало впливають на результати лікування туберкульозу, але вони значною мірою позначаються на частоті побічних реакцій препарату. У повільних інактиваторів побічні ефекти виникають набагато частіше.

При призначенні ізоніазиду хворим на туберкульоз необхідно враховувати швидкість його метаболізму. За інших рівних умов у швидких інактиваторів ізоніазид застосовують у більших дозах, ніж у повільних інактиваторів.

Швидкість засвоєння може бути різною не тільки для ізоніазиду, але й для інших лікарських препаратів - сульфадимезину, гідралазину, празозину.

Недостатність каталази. Фермент каталаза руйнує перекиси, що утворюються в організмі, а також бере участь у метаболізмі етилового та метилового спирту. Під дією каталази утворюється величезна кількість дрібних пухирців молекулярного кисню. На цьому засноване застосування розчинів перекису водню в медичній практиці для обробки ран, виразок і т.п. При нормальній активності каталази перекиси, які утворюються в організмі, не встигають окисляти ендогенні речовини, у тому числі гемоглобін.

Повна відсутність каталази в крові та тканинах організму спричинює хворобу, яку було названо акаталазією. Акаталазія успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Вона звичайно проявляється у підлітковому віці повторними виразками ясен, які важко загоюються.

У більш важких випадках виникає альвеолярна гангрена, атрофія ясен, випадіння зубів. Злоякісна форма акаталазії характеризується поширенням гангрени на м'які тканини та кістки щелеп. Виражених змін в еритроцитах не відбувається, тому що у крові дефіцит каталази компенсується іншими ферментами.

Люди з акаталазією мають високу чутливість до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислювання етилового спирту.

Лікування акаталазії симптоматичне.

Крім перерахованих вище, на даний час вивчено вже багато випадків аномальних реакцій на ліки при різних спадкових хворобах.

Так, наприклад, печінкова порфірія загострюється при прийомі протисудомних препаратів, деяких снодійних – барбітуратів, та знеболюючих – амідопірину та антипірину.

Первинна подагра загострюється при вживанні алкоголю, сечогінних засобів. А при спадкових захворюваннях обміну білірубіну – синдромах Жильбера та Криглера – Наяра протизаплідні засоби з естрогенами викликають загострення з проявами у вигляді жовтяниці.