5.7.1. Моногенно зумовлена схильність до хвороб

Моногенно обумовлені форми спадкової схильності до хвороб спричинюються мутаціями окремих генів. Ця схильність, як правило, успадковується за аутосомно-рецесивним або Х-зчепленим рецесивним типом. Проте розщеплення за патологічною ознакою в поколіннях не відповідає менделевим законам, оскільки носій аномального гена протягом життя контактує з провокуючими хворобу чинниками середовища, які можуть мати мінливий характер.

Нині виявлено понад 40 генів, які беруть участь у біотрансформації сторонніх або шкідливих речовин, що надходять в організм із оточуючого середовища. У нормі вони продукують такі ферменти як цитохром Р450, N-ацетилтрансфераза, пароксоназа сироватки, холінестераза сироватки, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, лактаза, інгібітори протеаз тощо. Патологічні реакції організму на сторонні речовини викликаються мутантними алелями цих генів. При цьому кожному гену відповідає конкретний специфічний провокуючий чинник. Варіабельність «концентрації» таких чинників (найчастіше хімічних речовин у складі їжі, води, повітря) призводить до того, що одна й та ж хвороба виявляється по-різному навіть у межах однієї сім'ї.

Джерелом провокуючих факторів можуть бути забруднена атмосфера, продукти харчування та харчові добавки, фізичні фактори, біологічні агенти тощо.

Забруднення атмосфери вихлопними газами, газоподібними речовинами численних виробничих об’єктів є серйозною екологічною проблемою. З деякими з цих шкідливих чинників людина стикається завжди, з іншими – зрідка. Хімічні сполуки та пилові частинки з повітря, потрапляючи в організм через легені, шкіру і слизові оболонки, можуть викликати певні реакції спадкового характеру.

Найбільш вивченою мутацією, що обумовлює реакцію на забруднення атмосфери, є недостатність α₁-антитрипсина (білка сироватки крові), який є інгібітором (стримувачем) протеаз (ферментів, що розщеплюють білки та пептиди). Цей білок продукується геном РІ, який розташований в довгому плечі 14-ої хромосоми (14q32). В нормі концентрація α₁-антитрипсина підвищується при різних фізіологічних і патологічних станах (вагітність, запалення тощо). Різні його форми (продукти алелей PI^M, PI^S, PI^Z) розрізняються за антитрипсиновою активністю. Неактивна форма білка спричинюється алелем PI^Z і є рецесивною ознакою. Частота гомозигот PI^ZPI^Z у європейців складає 0,05%, гетерозигот – 4,5%.

Особи із спадковою недостатністю інгібітору протеаз, якщо вони гомозиготні за мутантним алелем (PI^ZPI^Z), у віці 30-40 років надзвичайно схильні до розвитку хронічних запальних захворювань і емфіземи легенів. Остання у таких осіб розвивається в 30 разів частіше, ніж у популяції, і протікає дуже важко. Куріння та запилене повітря істотно прискорюють розвиток емфіземи. Навіть у осіб, гетерозиготних за геном недостатності інгібітору протеаз (генотип PI^МPI^Z), частота яких в деяких популяціях перевищує 10%, наявні патологічні реакції на підвищену запиленість повітря та куріння, тобто підвищений ризик розвитку емфіземи легенів. Отже, для цієї групи осіб необхідно виключити вплив виробничих пилових чинників, щоб запобігти розвитку хвороби. Методи визначення недостатності α₁-антитрипсина розроблені і можуть застосовуватися при професійних оглядах і відборах для роботи на відповідних підприємствах.

При наявності у вдихуваному повітрі вуглеводнів (куріння та відповідні виробництва) особи, що відзначаються високим вмістом арилгідрокарбонгідроксилази в організмі (домінантна гомозигота за алелем Val гена CYP1A1; локалізація 5q22- q24), мають досить значний ризик захворіти на рак легенів.

Знайдена також генетична схильність до раку сечового міхура. Вона пов'язана з мутаціями в локусі N-ацетилтрансферази печінки (ген NAT2; локалізація 8p23.1- р21.3). Під дією цього ферменту канцерогенні речовини розкладаються та виводяться з організму. За швидкістю знешкодження канцерогенів розрізняють три фенотипи: швидкі (гомозиготи за нормальним алелем), повільні (гомозиготи за мутантним алелем) та проміжні (гетерозиготи). Рак сечового міхура частіше розвивається у повільних фенотипів. Ризик особливо підвищується при дії чинників середовища (куріння, виробництво гумових виробів, фарби).

Продукти харчування. Певні харчові продукти можуть викликати небажані реакції у генетично чутливих індивідів.

Одним із відомих захворювань цієї групи є непереносимість лактози (молочний цукор). У осіб з цим дефектом після вживання молока виникає розлад травлення. Суть дефекту зводиться до відсутності в кишечнику синтезу лактази (фермент, що розщеплює лактозу), внаслідок чого нерозщеплена лактоза служить сприятливим субстратом для розмноження гнильної мікрофлори. Мутантні алелі R гена лактази (ген LАC, мутантний алель позначається LАC*R; локалізація 2q21) досить поширені у східних народів (до 95–100%) та у американських індіанців і афроамериканців (70–75%). Серед європейців частота гомозигот за цими мутаціями невелика (5–10%).

Іншими прикладами захворювань цієї групи є целіакія (непереносимість білків злаків), спадкова недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (непереносимість зерен кінських бобів, деяких ліків, промислових окислювачів; ген G6PD; локалізація Xq28), гемікранія, або мігрень (непереносимість твердих сирів та шоколаду), відсутність одного з двох генів альдегіддегідрогенази печінки (токсична реакція на алкоголь; ген ALDH2; локалізація 12q24.2).

Фізичні чинники та метали. Характерним прикладом спадкової чутливості до фізичних чинників (УФ промені) є одна із форм пігментної ксеродерми (див. розділ 5.4.3.), яка успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

У науковій літературі описана також різна чутливість до солей важких металів (свинець, ртуть, кадмій тощо). Наприклад, отруєння органічними сполуками ртуті викликає нейропсихічні розлади різного рівня у різних осіб. Гетерозиготні носії генів цистинозу та анемії Фанконі можуть бути схильні до токсичної дії металів або інших ниркових токсинів. Підвищена, хоча і не «токсична» присутність свинцю може бути провокуючим чинником гіперактивної поведінки у дітей із спадковою схильністю.

Біологічні агенти. Імунітет визначається генетичними механізмами і має неоднаковий рівень прояву у різних особин. Добре відомі факти різної чутливості людей до вакцин при введенні одних і тих же доз препаратів. У деяких людей з’являються чіткі клінічні прояви хвороби, у інших реакція на імунізацію абсолютно відсутня. Це є наслідком генетичного поліморфізму реакцій на дію зовнішніх біологічних чинників.

Класичним прикладом спадкової стійкості до біологічних агентів служать деякі спадкові хвороби, наприклад, серпоподібно-клітинна анемія (мутація гена HBB; локалізація 11p15.5) та недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (див. вище). У цих випадках малярійний плазмодій не може розмножуватися в еритроцитах мутантних гомозигот і гетерозигот. Характерно, що в регіонах з високою захворюваністю на малярію (Африка, Греція, Італія, Філіппіни, Азербайджан, Узбекистан) спостерігається висока частота мутантних алелей генів, які спричинюють серпоподібно-клітинну анемію та недостатність глкжозо-6-фосфатдегидрогенази.