Контрольні запитання до теми 5.3

1. Що є первинною ланкою перебігу спадкових патологій?

2. Назвіть чинники, які зумовлюють індивідуальний характер перебігу патологічних процесів у кожному конкретному організмі.

3. Які причини зумовлюють виникнення моногенних патологій? Назвіть приклади.

4. У чому полягає характерна особливість патогенезу хромосомних захворювань?

5. Назвіть типи ефектів у процесі розвитку хромосомних патологій та їх механізми.

6. Що Ви знаєте про вікові особливості прояву моногенних патологій?

7. Поясніть поняття «прогредієнтність спадкової патології».

8. Обґрунтуйте хронічність спадкових патологій на конкретному прикладі.

9. Чим обумовлене ураження багатьох органів і систем при моногенних спадкових патологіях?

10. Назвіть можливі причини наявності спадкової патології тільки в одного з членів родоводу.

11. На прикладі конкретної хвороби поясніть поняття «специфічні симптоми спадкової патології».

12. У чому полягає явище резистентності спадкових патологій?

13. Що таке поліморфізм спадкових патологій? Назвіть приклади.

14. Назвіть причини поліморфізму спадкових патологій.

15. Поясніть явище генетичної гетерогенності спадкових патологій на прикладі пігментного ретиніту.

5.4. Генні хвороби

Сьогодні відомо близько 4500 генних захворювань, характер успадкування яких визначається законами Г. Менделя. (Див. розділ 4.1.). Вони складають численну та різноманітну за клінічною картиною групу патологій, в основі яких лежить мутація одного гена.

Середня загальна частота новонароджених з генними хворобами складає 1%. Із них 42% уражені аутосомно-домінантними патологіями, стільки ж – аутосомно-рецесивними, 15% – зчепленими з Х-хромосомою та 1% – Y-зчепленими та мітохондріальними. Хвороба вважається досить розповсюдженою, якщо її частота складає 1 на 10000 новонароджених. При частоті 1 уражений на 11000–40000 новонароджених патологія має середню розповсюдженість.

5.4.1. Аутосомно-домінантні патології

На цей час ідентифіковано близько 1900 аутосомно-домінантних захворювань Найбільш відомими аутосомно-домінантними захворюваннями є хорея Гентинґтона, синдром Марфана, синдром Холта – Орама, нейрофіброматоз, ахондроплазія та інші. Характерною ознакою цих патологій є порушення синтезу структурних або специфічних білків (наприклад, гемоглобіну). Дія мутантного гена проявляється практично завжди. Хворі хлопчики та дівчатка народжується з однаковою частотою.

Хорея Гентинґтона зустрічається приблизно з частотою від 1:10000 до 1:20000. Мутантний ген HD-huntingtin, який викликає це захворювання, локалізований в короткому плечі 4-ої хромосоми (4p16.3) (мал. 38). Мутація полягає у збільшенні кількості триплетних повторів (ЦАГ) ділянки гена, яка кодує кінцеву частину молекули білка хантинґтину, функція якого поки-що невідома. У нормі кількість повторів варіює в межах від 11 до 34 триплетів. У хворих це число може бути від 37 до 100 і більше. Чим більше повторів має мутантний ген, тим раніше починається хвороба.

Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. У основі патології лежить прогресуюче ураження мозкових клітин, переважно базальних ядер (смугасте тіло). При цьому мозок хворого за розмірами скорочується приблизно на 20–30%.

Характерними ознаками хвороби є неритмічні хаотичні мимовільні скорочення м’язів різних частин тіла та розлад поведінки. Захворювання може починатися з будь-якого з цих симптомів або з обох відразу. Воно може розвинутися в будь-якому віці, але найчастіше перші симптоми його з'являються в 30-50 років.

Хорея Гентинґтона починається поволі. Першими симптомами можуть бути непосидючість, метушливість рухів, які проте не розцінюється хворим та його родичами як захворювання. Проте з часом рухові аномалії наростають і можуть привести до інвалідності. Характерні часті, раптові неритмічні судомні рухи кінцівок або тулуба. Можливі спазми м’язів обличчя, схлипування, порушення мови. Порушується координація рухів при ходьбі: хода стає танцювальною (хореїчною). Пам'ять не погіршується аж до пізніх стадій захворювання, проте увага, мислення та виконавські функції порушуються вже на самому початку захворювання. Часто спостерігається пригніченість, байдужість, відчуженість, дратівливість, втрата контролю над поведінкою. В деяких випадках розвивається маячня та нав’язливі стани, у зв'язку з чим помилково діагностується шизофренія.

Тривалість захворювання різна, але в середньому складає 15 років. При ранньому початку (до 20 років) патологія супроводжується стійким підвищенням м’язового тонусу, порушеннями координації рухів та мислення і прогресує швидше (середня тривалість складає 8 років). При цьому можливі часті епілептичні напади.

У більшості випадків хорея Гентинґтона виявляється в 40–50-річному віці прогресуючими мимовільними рухами, які супроводжуються судомами м’язів, а також вираженими психічними розладами (порушеннями пам’яті, пригніченістю, спробами самогубства, втратою емоційного контролю з частими спалахами роздратування та агресії).

Хорея Гентинґтона супроводжується двома складними проблемами.

По-перше, ознаки патології звичайно виявляються в середньому віці, коли численні хворі вже мають дітей. Після появи симптомів тривалість життя складає в середньому близько 15 років, і це повільне згасання є додатковим джерелом переживань для хворих та їх рідних.

По-друге, оскільки ген, що кодує хорею Гентинґтона, домінантний, він завжди буде проявлятися. Так, якщо уражений один із батьків, вірогідність народження хворою дитини складає 50%.

Специфічне лікування захворювання відсутнє. Розлади рухової активності та поведінки зменшують застосуванням деяких медичних препаратів.

Синдром Марфана полягає у системному ураженні сполучної тканини і характеризується високою пенетрантністю та різною експресивністю. Частота його складає 1:10000-20000. Хвороба спричинена мутацією гена FBN1, локалізованого у довгому плечі хромосоми 15 (15q21.1) (мал. 38). Виявлена велика кількість мутацій цього гена, що спричинює значну клінічну поліморфність хвороби. Ген FBN1 кодує синтез білка фібриліну, що входить до складу сполучної тканини і забезпечу її пружність. Блокування синтезу цього білка веде до підвищеної розтяжності сполучної тканини.

Мал. 38. Локалізація генів деяких аутосомно-домінантних патологій людини

Синдром Марфана уражує опорно-рухову, серцево-судинну системи та органи зору. Хворі мають характерний зовнішній вигляд: високий зріст, астенічну (кволу, слабку) статуру (мал. 39). Порушення опорно-рухової системи включають непропорційно довгі пальці (арахнодактилія – «павукові» пальці), видовжений череп, деформацію грудної клітки (воронкоподібна або кілеподібна), викривлення хребта, надмірна рухомість суглобів, плоскостопість. Найбільш характерними порушеннями серцево-судинної системи є випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя, розширення аорти у висхідному або черевному відділі з розвитком аневризми (випинання). Патологія органів зору полягає у короткозорості високого ступеня внаслідок підвивиху (або зсуву) кришталика та різному кольорі райдужки. Можуть бути також пахові, стегнові, діафрагмальні грижі. Іноді трапляється опущення нирок, емфізема легенів (див. термінологічний словник), ослаблення слуху аж до повної глухоти. Попри всі ці порушення психічний та розумовий розвиток хворих відповідає нормі.

Тривалість життя хворого на синдром Марфана визначаються ступенем ураження серцево-судинної системи і сягає в середньому 35 років.

Мал. 39. Синдром Марфана:

а) непропорціональна статура, б) арахнодактилія

Лікування переважно симптоматичне: вживаються ліки для уповільнення руйнування аорти, а також гормональні препарати для стимуляції пропорційного статевого дозрівання дівчат. Позитивний вплив показує масаж, лікувальна гімнастика, інколи реконструктивна серцево-судинна хірургія.

Синдром Холта – Орама (синдром «рука – серце») супроводжується множинними природженими вадами розвитку. Частота захворювання поки-що не визначена. Мутації гена ТВХ5, який розташований в довгому плечі хромосоми 12 (12q24.1), призводять до відсутності його продукту, внаслідок чого розвивається хвороба (мал. 38).

Клінічна картина синдрому Холта – Орама характеризується аномаліями верхніх кінцівок і природженими вадами серця. Вади розвитку рук варіюють від недорозвитку чи відсутності 1-го пальця кисті або його трьохфаланговості до недорозвитку або повної відсутності променевої кістки з формуванням променевої косорукості. Частіше вражається ліва рука. Спостерігаються і інші скелетні зміни: недорозвиток лопаток і ключиць, сколіоз (бокове викривлення хребта), воронкоподібна деформація грудини, викривлення мізинця, зрощення пальців, недорозвиток інших пальців кисті. У 50% хворих 1-ий палець не протиставлений решті пальців кисті. (Мал. 40).

Мал. 40. Аномалії великих пальців рук у хворого на синдром Холта – Орама

У переважної більшості хворих (до 85%) виявляються різні форми природжених вад серця: дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородок, відкрита артеріальна протока (за нормою наявна в кровоносній системі плоду), звуження аорти та легеневої артерії, випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя тощо.

Інтелект хворих на синдром Холта – Орама, як правило, зберігається.

Прогноз життя залежить від тяжкості ураження серця.

Лікування синдрому Холта – Орама полягає у медикаментозному запобіганні розвитку інфекційних хвороб серця (наприклад, ендокардиту) та реконструктивній хірургії серцевих перегородок чи клапанів.