Нейроэндокринные синдромы, связанные с гиперандрогенией

Гиперандрогения у женщин репродуктивного возраста наблюдаются при следующих нейроэндокринных синдромах:

- синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Синонимы: болезнь поликистозных яичников (ПКЯ), первичные поликистозные яичники, синдром Штейна-Левенталя;

- адреногенитальный синдром (АГС), его поздние формы - пубертатная и постпубертатная;

- нейрообменно-эндокринный синдром, в т.ч. и послеродовой.

1. Синдром поликистозных яичников

В основе синдрома лежит нарушение структуры и функции яичников, проявляющиеся их двухсторонним увеличением, хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Патогенез изучен недостаточно. Считается, что ведущую роль ифает нарушение ритмичной секреции гонадотропного рилизинг-гормона в препубертатном и пубертатном периоде, возможно обусловленное генетически. Вследствие этого не устанавливается цикличность его выделения в репродуктивном возрасте, что вызывает гиперпродукцию ЛГ. Высокая постоянная концентрация ЛГ нарушает фолликулогенез, возникает хроническая ановуляция с типичными морфологическими изменениями в виде кистозной атрезии фолликулов с гиперплазией стромы и клеток теки, являющихся источником андрогенов.

Гиперандрогенный эффект возрастает за счет инсулинрезистентности (ИР) - уменьшение утилизации глюкозы, отмечаемой у половины больных с ПКЯ. Возникающая компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) усиливает синтез андрогенов в яичниках и стимулирует выброс ЛГ из аденогипофиза, тем самым, усиливая гиперандрогению.

Определенную роль в развитии гиперандрогении кроме яичников, играет и жировая ткань, являющаяся внегонадным источником андрогенов и эстрогенов. Под влиянием ИР и ГИ усиливается синтез андрогенов в адипоцитах. И хотя часть их под воздействием ферментов трансформируется в эстрогены, избыток андрогенов в жировой ткани остается.

Имеет место и относительная гиперэстрогения. Андрогены тормозят синтез в печени стероидсвязывающего белка, и поэтому количество свободных эстрогенов в крови выше. Кроме того, повышен синтез эстрогенов из андрогенов в жировой ткани. Длительная, хотя и невысокая, гиперэстрогения может вызывать патологические изменения в органах-мишенях, в частности возникновение гиперплазии эндометрия.

Для клинических проявлений СПКЯ характерно нарушение менструального цикла по типу гипоменструального синдрома, появляющегося вскоре после menarche и носящего прогрессирующий характер. Вторая характерная жалоба - бесплодие. Примерно у половины пациенток отмечается гирсутизм и ожирение, у каждой третьей - фибрознокистозная мастопатия.

Тесты функциональной диагностики выявляют ановуляцию, являющуюся причиной бесплодия. При ультразвуковом исследовании отмечаются весьма характерные изменения - увеличенные яичники (более 9 куб.см), гиперплазированная строма, большое количество атретичных фолликулов, расположенных по периферии яичника. Иногда - утолщение его капсулы.

К наиболее информативным гормональным критериям ПКЯ относится гиперсекреция ЛГ в сочетании с нормальным содержанием ФСГ, за счет чего имеет место повышение индекса ЛГ/ФСГ>2,5. Характерна высокая концентрация тестостерона в сыворотке крови. Примерно у половины пациенток отмечается также повышение уровня инсулина и снижение толерантности глюкозы к нему.

Может выявляться дислипидемия с преобладанием липопротеинов атерогенного комплекса - холестерина, триглицеридов, ЛПНП, повышающих риск развития сердечно­сосудистых заболеваний (см. лекцию 8 , раздел «Атеросклероз»). Возникновению гипертензии у таких пациенток способствуют также ожирение, гиперинсулинемия и резистентность к инсулину. Поэтому пациентки с ПКЯ относятся к группе риска развития не только гиперпластических процессов эндометрия, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

В лечении ПКЯ главной задачей является восстановления овуляторного цикла и фертильности.

При наличии ожирения первым этапом является снижение массы тела, которая в значительной мере нормализует углеводный и жировой обмен, в т.ч. и уровень атерогенных липидов. Диета предусматривает снижение общей калорийности пищи до 2000 ккал/ день, из них около 50% за счет углеводов, 30% - жиров, 15% - белков, а также ограничение острой и соленой пищи, жидкости. Такое лечение позволяет восстановить овуляторныи менструальный цикл более чем у половины пациенток.

При безуспешности диетотерапии и выявлении у пациентки инсулинорезистентности назначаются препараты, повышающие чувствительность периферических тканей (печень, мышцы, подкожная клетчатка) к инсулину и улучшающие утилизацию глюкозы. Таковыми препаратами сегодня являются бигуаниды (метформин и сифор).

Вторым этапом при отсутствии эффекта от первого, проводится непосредственное восстановление овуляции. Вначале консервативное лечение. Вызывать овуляцию можно двумя разными путями или же их последовательным сочетанием:

- терапии по методу создания ребаунд-эффекта

- стимуляция овуляции.

Идея ребаунд-эффекта (восстановления) заключается в кратковременном торможении («отдыхе») репродуктивной функции, после которого наблюдается ее восстановление. В России практическое применение получило три варианта лечения, рассчитанных на ребаунд-эффект: применение эстроген-гестагенных препаратов, циклической гормонотерапии с последовательным назначением эстрогенов и гестагенов, и только гестагенов.

а/ Лечение с использованием эстроген-гестагенных препаратов. С этой целью могут быть использованы комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Препараты этой группы второго поколения (ноновлон, бисекурин) обладают выраженным тормозящим действием на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, давая хороший ребаунд-эффект после их приема в течение 2-3 месяцев. Оральные контрацептивы третьего поколения (овидон, марвелон, фемоден, ригевидон, новинет), содержащие малые дозы стероидов, обладают более выраженным периферическим действием и тормозят циклическую функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы лишь на фоне длительного приема (более 6-12 месяцев). Назначая препараты этой группы, следует помнить о наличии противопоказаний (избыток массы тела, заболевания печени и почек, варикозное расширение вен, тромбоэмболии в анамнезе).

б/ Методика терапии по типу ребаунд-эффекта путем применения циклической гормональной терапии. Лучше применять этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 с 5 по 18 день, а затем 1мл 1% р-ра прогестерона с 18 по 26 день или норколут по 10 мг с 16 по 26 день цикла. Прогестерон не только децидуирует эндометрий, делая его идеальным для имплантации эмбриона, но он еще стимулирует биосинтез и секрецию фибронектина - основного компонента базальной мембраны, который представляет собой своеобразный биологический «клей», необходимый для прикрепления эмбриона к децидуальной оболочке. При наличии менструлоподобной реакции лечение может повторяться еще 1-2 цикла.

в/ Методика ребаунд-эффекта с применением только гестагенов показана пациенткам с высоким уровнем эстрогенов с ановуляцией на фоне гиперплазии эндометрия или диффузно-увеличенной матки. Используются норколут с 16 по 26 день или 17 ОПК по 250 мг на 15-17-19 дни на протяжении 2-3-4 циклов. Может применяться дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг 2 раза в день с 11 по 25 день цикла в течение 3-х месяцев. Все более широкое распространение получает утрожестан (при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела рекомендуется вводить интравагинально по 2-3 капс/сут начиная с 17-го дня менструального цикла на протяжении 10 дней, в случае наступления беременности прием должен быть продолжен).

После отмены гормонотерапии должна измеряться базальная температура для оценки выраженности ребаунд-эффекта и раннего диагностирования возможно наступившей беременности. Самая высокая частота ее наступления наблюдается после первого курса лечения.

Рассмотренные методы индуцирования овуляции могут быть использованы каждый в отдельности или в различных комбинациях. Выбор конкретной схемы лечения определяется такими показателями как масса тела, возраст, степень эстрогеннои насыщенности, наличие сопутствующей соматической и гинекологической патологии. Так, при избыточной массе тела и высоком уровне эстрогенов, доброкачественных опухолях матки (миома), молочных желез (фиброаденома) предпочтение отдается лечению гестагенами. При дефиците массы тела, астенизации пациентки рекомендуются эстроген-гестагенные препараты, которые улучшают самочувствие, способствуют увеличению массы. Эти же препараты предпочтительнее при наличии признаков гиперандрогенизации.

В большинстве случаев описанные схемы лечения применяются как подготовительные перед проведением стимуляции овуляции.

Стимуляторами овуляции являются следующие группы препаратов:

1. Антигормоны (кломифена цитрат - КЦ, клостилбегит, кломид) являются непрямыми стимуляторами овуляции. Кломифен блокирует гипоталамические эстрогенные рецепторные участки, и гипоталамус теряет способность реагировать на эндогенные эстрогены. При отмене препарата по механизму отрицательной обратной связи усиливаются синтез и высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона, что в первой фазе цикла через усиление синтеза гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в передней доле гипофиза обеспечивает стимуляцию созревания фолликулов с секрецией эстрогенов. При критической концентрации эстрогенов в крови по механизму положительной обратной связи осуществляется выброс большого количества ЛГ, приводящего к овуляции одного или нескольких зрелых фолликулов.

Кломифен восстанавливает овуляцию у 60-65% больных, беременность наступает в 30-35%, причем частота наступления многоплодной беременности - 5-6 %. Препарат обладает антиэстрогенным действием, поэтому возможно уменьшение количества цервикальной слизи, тормозится пролиферация эндометрия, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки и нарушает имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий. Поэтому для уменьшения отрицательного действия препарата желательно назначение эстрогенов с 10 по 14 день цикла.

2. Человеческие менопаузальные гонадотропины (ЧМГ), изготовленные из мочи женщин менопаузального возраста, являются прямыми стимуляторами фолликулогенеза в яичниках. Препараты пергонал, хумегон, меногон, менотропин содержат равное количество, по 75 мг, ЛГ и ФСГ и поэтому могут выполнять гонадотропную функцию гипофиза.

Эффективность ЧМГ более высокая - частота наступления беременности повышается до 60%, в том числе многоплодной - до 10-25%, хотя и вероятность осложнений в виде гиперстимуляции яичников, осложнений ранних сроков беременности (выкидыш, внематочная беременность) тоже выше.

3. Препараты гонадолиберинов стимулируют собственную гонадотропную функцию гипофиза. К сожалению, малодоступны для широкой клинической практики.

Сегодня существует множество конкретных схем стимуляции овуляции, представим некоторые из них.

1. Схема стимуляции овуляции КЦ+ХГ

После определения исходного состояния матки, яичников, гормонального статуса назначается клостилбегит-цитрат (КЦ) с 5 по 9 день цикла по 50 мг/день. Контроль эффективности, показателем которой служит наступление овуляции, осуществляется измерением базальной температуры и УЗИ. При отсутствии эффекта суточная доза в следующем цикле увеличивается до 100, а затем и 150 мг. Общая длительность применения не должна превышать 3-4 месяцев.

При наличии зрелого фолликула вводится овуляторная доза ХГ 5000-10000 ЕД однократно и овуляция, как правило, происходит через 18-48 часов. Следует иметь в виду, что КЦ может самостоятельно вызывать овуляторный пик ЛГ, поэтому назначение ХГ не является непременным условием. В лютеиновую фазу возможно назначение гестагенов и поддерживающих доз ХГ (1000-1500 ЕД) на 7-й и 9-й дни подъема базальной температуры.

Как правило, в циклы стимуляции включается дексаметазон. Возможна комбинация с парлоделом при повышенных уровнях пролактина, с эстрогенами в периовуляторный период, поскольку КЦ может оказывать периферическое антиэстрогенное действие.

При отсутствии эффекта от первого курса проводятся последовательные циклы стимуляции с увеличением дозы КЦ от 50 до 150 мг в день. При отсутствии эффекта после 3-4 циклов лечения от него следует отказаться и пересмотреть дальнейшую тактику. Неэффективность терапии может быть связана с низкой концентрацией эстрогенов в женском организме, сниженной чувствительностью гипоталамо-гипофизарной системы, неправильной диагностикой - ановуляция связана с какими-то другими заболеваниями (гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы или надпочечников).

2. Схема стимуляции овуляции КЦ+ЧМГ+ХГ

КЦ назначают так же, как в варианте 1. Возможно присоединение ЧМГ в дозе 1-3 ампулы на 7-й и 9-й и последующие дни цикла стимуляции. День введения овуляторной дозы ХГ выбирают по тем же принципам, что и в схеме 1. Осуществляется также ведение лютеиновой фазы цикла.

3. Схема стимуляции овуляции ЧМГ+ХГ

Схема используется при гипоталамо-гипофизарной недостаточности, а также в случае неэффективности схем 1 и 2.

После предварительной подготовки больной препарат, содержащий ЧМГ, назначают с 3-5-го дня цикла в дозе 2-4 ампулы в день в зависимости от исходных характеристик пациентки. Через 5-7 дней от начала лечения (латентный период) осуществляют контроль за характером фолликулогенеза. Выбранная доза считается адекватной, если регистрируется его активное начало. При достижении периовуляторного периода вводится овуляторная доза ХГ (7500-10000 ЕД), которая имитирует овуляторный выброс Л Г. Введение лютеиновой фазы по схеме N1.

При лечении эндокринного бесплодия возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Выделяют три его степени:

1-я - боль в животе, яичники увеличены до 5-7 см, специальное лечение не требуется, т.к. происходит самоизлечение. Повторная стимуляция овуляции может быть произведена не ранее чем через 3-4 менструальных цикла.

2-я - интенсивная боль в животе, увеличение яичников до 10 см, может быть асцитическая жидкость.

3-я - резкая боль, увеличение яичников более 10 см, возможны их разрывы с кровотечением в брюшную полость.

При отсутствии эффекта консервативного лечения стимуляция овуляции при СПКЯ проводится хирургическим путем. Он заключается в клиновидной резекции яичников, при которой значительно уменьшается объем андрогенпродуцирующей стромы яичников. В результате нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются нормальные взаимоотношения в репродуктивной системе.

При хирургической стимуляции предпочтение отдается лапароскопическому доступу, при котором в меньшей мере образуются спайки, есть возможность ликвидировать перитонеальные факторы бесплодия. При лапароскопии по поводу ПКЯ можно проводить не только клиновидную резекцию, но и другие, менее травматичные операции. К таковым относится каутеризация, при которой производится 25 - 30 насечек на капсуле яичников игольчатым многополярным коагулятором или лазером. Через несколько дней после операции наблюдается менструалоподобная реакция, а через 2 недели - овуляция. Ее отсутствие требует дополнительной стимуляции, предпочтительнее кломифеном. Как правило, беременность наступает в течение первого года после операции, в дальнейшем ее веротность уменьшается. В конечном итоге в 80-90% лапароскопии восстанавливается овуляция, примерно в 70% наступает беременность.

Несмотря на высокую эффективность лечения СПЯ нередко отмечается рецидив заболевания. Поэтому необходима его профилактика. Наиболее целесообразны монофазные комбини­рованные оральные контрацептивы. При их непереносимости могут назначаться гестагены во вторую фазу цикла.