Антихолинэстеразная теория механизма действия фос

Биохимическими исследованиями установлено, что ФОС в минимальных концентрациях в организме вызывает резкое угнетение холинэстеразы, вслед­ствие чего гидролиз ацетилхолина замедляется или прекращается. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.

Реакция ФОС с холинэстеразой имеет сложный многоступенчатый харак­тер. Реакционная способность ФОС объясняется поляризуемостью связи Р=О: пара электронов от атома фосфора смещается в сторону кислорода (вследствие более сильной электрофильности кислорода), кислород приобретает избыток их и нуклеофильные свойства, фосфор становится электрофильным и легко всту­пает в соединение с нуклеофильными реагентами, например гидроксильной группой эстеразного участка фермента. Образуется фосфорилированная ацетилхолинэстераза, не способная гидролизовать ацетилхолин и синапсах. Еще более сильное антихолинестеразное действие оказывают V-газы, которые благодаря наличию аминогруппы способны соединятся также и с анионным участ­ком фермента.

Было выяснено, что соединение ФОС с ферментом происходит в несколько стадий. В первые минуты и часы после отравления возможно отщепление ОВ и СДЯВ от фермента с помощью реактиваторов холинэстеразы. Затем наступает "старение" фосфорилированного фермента в результате сложной перестройки комплекса и отщепление становится невозможным. Особенно быстро происхо­дит старение связи зомана, восстановление фермента связанного с ним практи­чески невозможно.

При изучении ФОС было установлено, что чем сильнее выражено антихолинэстеразное действие данного вещества, тем выше его токсичность.

Действие ацетилхолина на холинергические системы сходно с действием мускарина и никотина, поэтому при поражении ФОС различают симптомы, на­блюдаемые при отравлении мускарином и никотином.

Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие: миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темно­те, бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, саливация, тошно­та, рвота, гиперсекреция, тенезмы, понос, повышенная потливость, сокращение матки, мочевого пузыря.

Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобное действие: мышечная слабость, фибрилляция мышц, скованность, тахикар­дия, повышение АД, ишемия миокарда и головного мозга.

Кроме того выделяют центральное действие ФОС: головная боль, голово­кружение, страх, напряженность, возбуждение, бессоница. тремор мышц, атак­сия, потеря сознания, клоникотонические судороги, кома, угнетение дыхатель­ного и сосудодвигательного центров.

Теория неантихолинэстеразного действия

Исследованиями ряда авторов убедительно доказано прямое воздействие ФОС на холинорецепторы., реакция с эстерофильным или анионным участком холинорецепторов. Предполагают, что такие ганглионарные эффекты, как брадикардия и гипертензия, связаны с действием ФОС на холинорецепторы симпа­тических и парасимпатических ганглиев. Мионевральный блок дыхательной мускулатуры при тяжелых поражениях ФОС также, видимо, снятии с прямым действием ФОС на Н-холинорецепторы мышц, может сниматься реактиваторами холинэстеразы без повышения активности фермента.

ФОС вызывают угнетение также других ферментов, например, некоторых эстераз крови и печени, липазы. Угнетение этих ферментов, возможно, имеет значение в патогенезе отравления некоторыми ФОС.