Механизм токсического действия и патогенез интоксикации

Иприты являются универсальными ядами, поражают в организме все сис­темы и органы, вызывают глубокие деструктивные и воспалительные измене­ния как на месте непосредственного контакта, так и в отдаленных участках, воздействуя нервно-рефлекторным и гуморальным путем. Характерной особен­ностью биологического воздействия ипритов является медлительность развития воспалительных явлений и вялость течения репаративных процессов. Проявление токсичности связывают с конкретными метаболитами сульфоний-катион (радиомиметическое действие), бис-хлорэтилсульфонием.

В настоящее время придерживаются экспериментально обоснованной ги­потезы, которая объясняет механизм действия ипритов их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличается гуанин.

Согласно существующим представлениям, ДНК содержит две полипептидные цепи, стабильность пространственной конфигурации которых поддер­живается водородными связями между противоположными основаниями: про­тив аденина одной цепи всегда находится тимин другой цепи, против гуанина - цитозин. Поэтому связывание гуанина приводят к выпадению гуанино-цитозиновых пар. Если выпадает гуаниновая пара в одной нити, то хотя реак­ция и ограничивается одной нитью, при редупликации ДНК происходит вос­становление нитей с уничтожением гуанино-цитозиновой пары. Для РНК реак­ция ограничивается анкетированием соседних гуанинов одной нити. При алкилировании пуриновых оснований РНК страдают пластические процессы (сишхч белка, регенерация тканей, реактивность организма), страдает костный мозг, при алкилировании ДНК нарушается хромосомный аппарат, наследственные признаки.

Этот механизм в настоящее время наиболее обоснован и укладывается в нарушение нуклеинового обмена. Он подтверждается и тем, что стимуляторы нуклеинового обмена (трансфузия ядерной фракции костного мозга, введение витамина В и, АТФ, аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, нуклеиново-кислого натрия) нормализуют уровни ДНК и РНК и благоприятно влияют на течение ипритной интоксикации.

Люизит быстро всасывается в кровь и разносится по органам и тканям ор­ганизма, превращается в оксид (CICH=CHAs=O), сульфид (CICH=CHAs=S). Наибольшее значение в механизме токсического действия придают хлорвиниларсеноксиду как более устойчивому метаболиту (присутствует трехвалентный мышьяк). Вступает во взаимодействие с ферментами, содержащими сульфгидрильные группы, которые входят в состав структурных белков. Взаимодействие люизита с SH- группами можно представить в двух видах:

Взаимодействие с монотиоловыми ферментами:

SH-R S-R / /

CHCI=CHAsCl₂ + — > CHCl=CHAs + 2HC1 \ \ SH-R S-R

Образуется непрочное соединение с открытой цепью, которое легко распа­дается с восстановлением исходной активностью ферментов. Взаимодействие с дитиоловыми ферментами:

SH S \ /\ CHCI=CHAsCl2 + R —> CHCl=CHAs R + 2HCI

/ \/ SH S

Образуется циклическое соединение яда с ферментами.

Было установлено, что люизит тормозил' окисление пировиноградной ки­слоты, за счет блокады тиоловых групп пируватоксидазы, участвующей в об­мене пировиноградной кислоты. Наиболее чувствительным звеном этой систе­мы является липоевая кислота, с которой люизит образует цикличный меркаптид.

СН₂-СН₂-СН-(СН₂)4-СООН + CHCI=CHAsCl₂ -- > CH₂-CH₂-CH₂-(CH₂)4-COOH + 2HCl

| | \ / SH SH S S

\ /

As— CH=CHCI

Это ведет к нарушению обмена веществ в тканях, что приводит к развитию воспалительно-некротических изменений. В организме увеличивается содержа­ние пировиноградной кислоты.

Взаимодействие с сульфгидрильиыми группами объясняет как местное, так и обшетоксическое действие люизита.

Фенол - сильный яд, обладает местным раздражающим и прижигающим действием, денатурирует белки, а также общим резорбтивным действием.

КЛИНИКА ПОРАЖЕНИЯ

В зависимости от дозы 0В поражения могут быть легкой, средней и тяже­лой степени тяжести.

Поражение кожи ИПРИТОМ проходит пять стадий:

- скрытый период;

- эритемы;

- везикуло-буллезная;

- язвенно-некротическая;

заживления.

Скрытый период является характерным для ипритных интоксикаций (про­должительность его колеблется от 2-3 до 10-12 часов). В этот период отсутст­вует клиническая симптоматика.

После скрытого периода появляется эритематозное пятно бледно-розового цвета с размытыми краями. Эритема, как правило, плоская, малоотечная, не возвышается над уровнем кожи. Отмечается лишь умеренная инфильтрация с утолщением кожной складки. Эритема малоболезненна, отмечается только зуд, иногда очень интенсивный.

Везикуло-буллезная стадия развивается через 12-24 ч пчеле попадания ка­пель иприта на кожу, усиливающаяся экссудация приподнимает эпидермис, и по краю эритемы образуются мелкие пузырьки, везикулы, наполненные серозной жидкостью ("ипритное ожерелье") (рис. 5). Затем пузырьки увеличиваются, сливаются друг с другом и образуют большие пузыри.

Поражение шеи ипритом, «ипритное ожерелье» (на 2-й день).

Рис. 5.

Размеры пузыря могут быть различными в зависимости от дозы ОВ и пло­щади его растекания. Пузыри малоболезненны, напряжены и наполнены про­зрачным экссудатом характерного янтарно-желтого цвета. В окружности пузы­ря всегда имеется воспалительная эритема. Патоморфологически различают поверхностные пузыри, дно которых составляет неповрежденный сосочковый слой дермы, и глубокие пузыри, когда некроз захватывает дерму вплоть до подкожной жировой клетчатки.

При вскрытии поверхностного пузыря в язвенно-некротическую стадию образуется эрозия, которая обычно протекает благоприятно, и заживление идет путем эпителизации под струпом.

При глубоком пузыре образуется некротическая эрозия, при этом в течение 5-10 дней продолжается увеличение язвы и отторжение некротических масс (рис. 6).

Ипритная язва в области коленного сустава (на 18-й день).

Рис. 6.

Через две недели начинается медленное заживление с вялыми грануляция­ми, что объясняется нервно-трофическими нарушениями н окружности пора­женных тканей.

Очень часто происходит инфицирование язвы, которое еще больше замед­ляет процесс заживления. Язвы заживают рубцеванием через 2-4 мес. В окружности рубца всегда наблюдается бурая пигментация.

ЭРИТЕМАТОЗНАЯ форма (поражение I степени) развивается в тех случа­ях, когда иприт всасывается в кожу в минимальных дозах. Скрытый период длится 10-12 ч. После этого появляется эритема, сопровождающаяся зудом. Пузыри не образуются. Через 3-5 суток эритема исчезает, иногда наблюдается ше­лушение эпидермиса и остается пигментация, которая держится до I -2 мес.

ВЕЗИКУЛО-БУЛЛЕЗНАЯ форма (поражение II степени) - скрытый период длится 6-12 ч. После этого появляется эритема с инфильтрацией кожи, через сутки образуются мелкие везикулы или поверхностные пузыри, наполненные серозным экссудатом. Через несколько суток пузыри спадаются и образуют су­хой струп. Через 2-3 недели начинается краевая эпителизация. Через 3-4 недели струп отпадает, обнажая молодой эпителий розового цвета с зоной пигмента­ции. Если в первые дни пузырная оболочка вскрывается, то образуется поверх­ностная эрозия с серозным отделяемым, которая при правильном лечении за­живает также эпителизацией.

ЯЗВЕННО-НЕКРОТИЧЕСКАЯ форма (поражение III степени) - скрытый период 2-6 ч, эритема более отечная, пузыри образуются быстро, на 2-3 сутки они вскрываются и образуются язвы, заживающие рубцеванием через 2-4 меся­ца. При попадании на кожу больших доз иприта пузыри не образуются, цен­тральная часть эритемы кажется бледной и втянутой. В дальнейшем весь пора­женный участок отторгается с образованием глубокой язвы.

Поражение кожи парами иприта, а также аэрозолями, на зараженном уча­стке местности возможно сланным образом и летнее жаркое время, когда и ат­мосфере могут быть высокие концентрации паров, и люди одеты в легкое об­мундирование. При этом скрытый период обычно бывает длительным, до 10-12 часов. Поражение большей частью носит эритематозный характер. Эритема, сопровождающаяся мучительным зудом через 3-7 суток исчезает и остается пигментация, которая держится длительное время. При более высоких концен­трациях или длительных экспозициях образуются пузыри, в особенности на чувствительных участках кожи (подмышечные впадины, паховые складки, под­коленные ямки).

Особенности поражения АЗОТИСТЫМ ИПРИТОМ: при попадании на ко­жу не вызывает каких-либо ощущений. Кожные изменения появляются через 6-12 ч. Покраснение в форме мелких пятен обнаруживаются вокруг устьев воло­сяных фолликул. Подлежащие ткани отекают незначительно. Через 24-36 ч по­являются мелкие пузырьки, которые держатся 3-5 сут. Язвы образуются редко. Через 3-4 нед появляются умеренная пигментация вокруг места поражения.

Поражение ЛЮИЗИТОМ характеризуется резкой болезненностью, корот­ким скрытым периодом, резко выраженными явлениями отека тканей и более быстрым заживлением. В зависимости от дозы люизита поражения также могут быть 1,11, III степени.

Дифференциальная диагностика поражений кожи ИПРИТОМ и ЛЮИЗИТОМ (табл. 2).

Таблица 2

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

При легких поражениях ИПРИТОМ общее состояние страдает незначи­тельно. При средних и тяжелых поражениях всегда развивается острая или подострая картина ипритной интоксикации различной тяжести с довольно слож­ной картиной поражения различных органов и систем организма.

Наиболее характерны следующие нарушения.

Изменения со стороны нервной системы: угнетенное, депрессивное со­стояние, вялость, сонливость, подавленное настроение. Пораженные замкнуты, молчаливы, апатичны, предпочитают уединение, безучастны к окружающему, иногда часами лежат молчаливо.

При тяжелых поражениях может быть шокопдобное состояние. Возбуж­дение со спутанным сознанием и судорогами встречается редко, является признаком очень тяжелого поражения и, как правило, предвещает неблагоприят­ный исход в ближайшие часы.

Повышенная температура тела отмечается как результат ипритной инток­сикации. При легких поражениях наблюдается субфебрильная температура в течение 2-3 суток. При поражениях средней тяжести температура 38-Д8,5°С держится до 1-2 недели, а затем литически падает, в тяжелых случаях 39-40°С и постепенно снижается в течение 2-3 недель.

Со стороны органов пищеварения наблюдаются боли в эпигастральной об­ласти, повышенная саливация, тошнота, нередко рвота и понос.

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются тахикардия, гипотензия, аритмия, в тяжелых случаях - нитевидный пульс, коллапс, цианоз.

В крови в первые дни наблюдается лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и некоторое сгущение крови, затем в тяжелых случаях развиваются лимфопения и лейкопения с токсической зернистостью нейтрофилов, а также может быть анемия.

Отмечаются глубокие нарушения обмена веществ, и прежде всего белково­го, в сторону повышенного распада тканевых белков с увеличением в моче об­щего азота, аммиака, креатинина и фосфора. Нарушаются также углеводный и жировой обмен. Все это приводит к прогрессирующему похуданию поражен­ных, вплоть до кахексии.

В тяжелых случаях ипритной интоксикации отмечается также снижение иммунного статуса организма, описаны случаи нефропатий и нефрозонефритов.

Смерть наступает в первые 2-3 суток при явлениях угнетения ЦНС и кол­лапса при тяжелой степени интоксикации.

Общерезорбтивные явления АЗОТИСТОГО ИПРИТА протекают тяжелее, чем при поражении сернистым ипритом. Признаками являются - шоковое со­стояние, частые судороги, жидкий «пул с гнилостным запахом, радиомиметический синдром. Способность азотистого иприта подавлять функции ретикуло-эндотелиальной системы, кроветворения, половых желез и других органов по­зволило использовать его в химиотерапии злокачественных заболеваний. Такие препараты как новоэмбихин, сарколизин, допан, циклофосфан являются азоти­стыми ипритами.

Резорбтивное действие ЛЮИЗИТА также развивается более бурно и ха­рактеризуется резкими нарушениями со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы и легких.

В тяжелых случаях вначале отмечаются возбуждение, слюнотечение, тахи­кардия, одышка, тошнота, рвота. Затем вскоре наступают угнетение ЦНС, вя­лость, апатичность и адинамия, коллапс, нередко кровавый понос. Часто развивается отек легких с кровоизлияниями, резкое сгущение крови. Смерть насту­пает в первые сутки при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточно­сти, кровоизлияний и угнетения ЦНС.

В более легких случаях изменения носят такой же характер, но выражены умеренно: возбуждение или угнетение, слабость, головная боль, головокружение, тошнота, иногда рвота, тахикардия, гипотензия, умеренное сгущение кро­ви, иногда альбуминурия. Все эти симптомы держатся 2-5 суток.