Гистологические стадии псх по Ludwig

Стадия	Морфологические изменения
I стадия (портальная)	Портальный гепатит и/или изменения желчных протоков. Перипортальное воспаление минимальное или отсутствует. Портальные тракты не расширены.
II стадия (перипортальная)	Перипортальный фиброз и/или воспаление (некрозы могут отсутствовать). Расширение портальных трактов. Второстепенные признаки: отек и фиброзирование портальных трактов; пролиферация желчных протоков; фиброзирующий, лимфоцитарный или полиморфный холангит.
III стадия (септальная)	Септальный фиброз с мостовидными некрозами или без них. Второстепенные признаки: выраженные изменения желчных протоков или их исчезновение; ступенчатые некрозы; отложение меди.
IV стадия (цирротическая)	Билиарный цирроз. Второстепенные признаки: аналогичны стадии 3; мелкие желчные протоки часто отсутствуют.

Клиника.

ПСХ болеют преимущественно мужчины среднего возраста независимо от расовой принадлежности, их доля среди всех больных составляет 2/3. Как правило, заболевание диагностируют в возрасте около 40 лет.

Начало ПСХ обычно бессимптомное. Первыми проявлениями могут быть повышенные показатели печеночных функциональных тестов. Заболевание может начинаться с зуда, слабости, редко – желтухи; проявляться рецидивирующим холангитом или как осложнение хронического заболевания печени, а может быть случайной находкой при лапаротомии.

Развернутая картина ПСХ включает желтуху, зуд, боли в животе, слабость, лихорадку и потерю веса. Лихорадка наблюдается далеко не у всех больных, обычно имеет перемежающийся характер и обусловлена, как правило, сопутствующим рецидивирующим бактериальным холангитом. Аналогичная причина вероятна и для эпизодов абдоминальных болей.

Объективно.

На момент диагностики объективные клинические признаки заболевания обнаруживаются у 75% больных. Наиболее частый симптом – гепатомегалия (55%), реже наблюдаются желтуха (45-50%), спленомегалия (30-35%), гиперпигментация (25%) и расчесы (21%). Ксантелазмы, в отличие от ПБЦ, выявляются редко.

Сопутствующие заболевания. Отмечены ассоциации ПСХ с разнообразными заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, что косвенно указывает на общность патогенетических факторов.

Чаще всего ПСХ ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишки (ВЗК) – более чем в 75% случаев. ВЗК обычно предшествуют ПСХ, однако, могут развиться и после транслантации печени по поводу ПСХ. ПСХ также может сочетаться с целиакией, саркоидозом, хроническим панкреатитом, ревматоидным артритом, ретроперитонеальным фиброзом, тиреоидитом, синдромом Шегрена, аутоиммунным гепатитом, системным склерозом, системной красной волчанкой, васкулитом, мембранозной нефропатией, бронхоэктазами, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, гистиоцитозом Х, кистозным фиброзом, эозинофилией и рядом других.

Осложнения.

Портальная гипертензия. У больных с последними стадиями ПСХ часто развиваются осложнения портальной гипертензии: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), кровотечения из варикозно-расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, асцит, спонтанный бактериальный перитонит, портосистемная энцефалопатия. Эти осложнения не являются специфичными для ПСХ, за исключением кровотечений из варикозно-расширенных вен, расположенных вокруг колостомы, у больных с ВЗК после проктоколэктомии.

Осложения хронического холестаза. К ним относятся: слабость, зуд, стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов (А,D, Е и К), остеопороз. Слабость и зуд - наиболее частые симптомы ПСХ, которые могут снижать качество жизни пациентов.

Стеаторея связана с дефицитом жирорастворимых витаминов и пониженной дуоденальной концентрацией желчных кислот, которая приводит к уменьшению образования мицелл. Стеаторея у больных ПСХ может быть также обусловлена хроническим панкреатитом и целиакией.

Дефицит жирорастворимых витаминов обычно наблюдается у больных с желтухой и на цирротической стадии заболевания. Остеопороз встречается почти у половины больных и характеризуется высоким риском нетравматических переломов.

Специфичные осложнения. ПСХ характеризуется развитием ряда специфичных осложнений, к которым относятся бактериальный холангит, желчнокаменная болезнь, стриктуры желчных протоков, холангиокарцинома.

Бактериальный холангит часто развивается при наличии обструктивных стриктур и у больных, перенесших операцию на желчных путях.

У 30% больных ПСХ встречаются камни желчного пузыря и протоков.

Приблизительно у 20% может формироваться обструктивная стриктура билиарного тракта. Наиболее часто стриктура располагается в области ворот, однако, может быть в общем желчном и общем печеночном протоках. В этих случаях следует воздержаться от хирургических реконструктивных операций, а отдать предпочтение эндоскопической или чрескожной баллонной дилатации.

Длительные наблюдения за больными ПСХ показали, что у 30% больных может развиться холангиокарцинома. Считается, что ПСХ является предраковым заболеванием билиарного тракта, также как неспецифический язвенный колит - предраковым заболеванием толстой кишки. Полезным в диагностике холангиокарциномы может быть определение сывороточного опухолевого маркера СА 19-9.

Диагностика.

Лабораторные исследования. Первым шагом к диагнозу часто становится выявление повышенного уровня щелочной фосфатазы при рутинном биохимическом исследовании; в других случаях диагноз устанавливается только при развитии признаков декомпенсации цирроза. Чаще всего подозрение на развитие ПСХ возникает при получении измененных биохимических показателей у больного неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона.

Для ПСХ характерен стабильный биохимический синдром холестаза, который, однако, не имеет специфических особенностей. Как наиболее частое отклонение в биохимическом анализе крови описывается не менее чем двукратное повышение щелочной фосфатазы. Сывороточные трансаминазы повышены у 90% больных, как правило, у взрослых не более чем в 5 раз превышая норму. Более выраженный цитолитический синдром, наблюдающийся у детей, дает основания заподозрить наличие перекрестного синдрома с АИГ.

Концентрация билирубина обычно повышена, однако степень повышения варьирует в значительных пределах. Наблюдается характерное для хронического холестаза повышение сывороточной и печеночной концентрации меди, сывороточного церулоплазмина и экскреции меди с мочой. К моменту установления диагноза может быть снижен сывороточный альбумин и увеличено протромбиновое время – характерные признаки цирроза печени.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 30% больных ПСХ, при этом у 40-50% доминирует повышение IgM. У 5% наблюдается эозинофилия, достигая в некоторых случаях высоких значений.

У 26-85% больных ПСХ в сыворотке крови обнаруживают перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA). Эти антитела выявляются как при сочетании ПСХ с ВЗК, так и при изолированных формах поражения печени. Патогенетическое значение pANCA остается неясным. Установлено, что pANCA обнаруживаются у 25% здоровых родственников больных ПСХ. В низком титре могут также выявляться антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела.

Свыше 80% случаев обнаруживаются антикардиолипиновые и антитиропероксидазные аутоантитела. Содержание антикардиолипиновых антител коррелирует с гистологической стадией заболевания, что позволяет их использовать в качестве прогностического маркера.

Таблица 17.

Биохимические показатели при установлении диагноза ПСХ

Биохимические показатели	Частота выявления (%)
Щелочная фосфатаза	99
Аминотрансферазы	95
Билирубин	65
Альбумин	20
Протромбиновое время	10
Медь в сыворотке	50
Сывороточный церулоплазмин	75
Медь в моче	65

Инструментальные методы.

Холангиография. Важнейшим диагностическим мероприятием для подтверждения диагноза ПСХ служит визуализация билиарного тракта. В качестве метода выбора рассматривается ЭРХПГ, которая при необходимости может быть заменена ЧЧХГ. Изменения при холангиографии, характерные для ПСХ:

• диффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков (симптом бус или четок),

• короткие тяжеобразные стриктуры,

• мешотчатые выпячивания, напоминающие дивертикулы.

Приблизительно в 20% случаев изменения затрагивают только внепеченочные или только внутрипеченочные протоки. У 15% больных в процесс вовлекается желчный пузырь и пузырный проток.

Значительное расширение желчных протоков или отдельных их сегментов, прогрессирующая облитерация на серии холангиограмм характерны для развития холангиокарциномы. В этой ситуации показано выполнение цитологического исследования или биопсии, которые, однако, оказываются диагностически информативными только в 40% случаев.

Оставаясь золотым стандартом в диагностике ПСХ, ЭРХПГ является инвазивной методикой с риском развития осложнений и возможной летальностью.

В последние годы для оценки состояния внутрипеченочного билиарного тракта стали широко использовать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и магнитно-резонансную холангиографию (МРХ). К достоинствам этих методов следует отнести их неинвазивность.

Для диагностики и скрининга бессимптомных больных с целью выявления ПСХ на ранней стадии необходима недорогая и неинвазивная методика, по информативности не уступающая ЭРХПГ и применимая к больным как с ПСХ, так и без него.

Данные КТ, МРТ и исследования pANCA сопоставимы с данными ЭРХПГ у больных ПСХ, однако в качестве теста у больных без ПСХ возможно лишь исследование pANCA.

Вместе с тем, определение pANCA в качестве диагностического теста имеет ряд ограничений. В меньших титрах, чем при ПСХ, эти антитела обнаруживаются у половины больных с аутоиммунным гепатитом. Даже определение титра антител и подтипа иммуноглобулина G не позволяет отличить пациентов с ПСХ и воспалительными заболеваниями кишечника от больных только неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Наибольшей специфичностью при ПСХ из перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител обладают антитела к лактоферрину.

Современные критерии диагностики ПСХ:

1. Определение pANCA и антител к лактоферрину.

2. Типичные изменения желчных протоков при холангиографии.

3. Клинические признаки (НЯК или БК в анамнезе, симптомы холестаза).

4. Биохимические признаки (трехкратное повышение ферментов холестаза на протяжении не менее 6 месяцев).

5. Исключение причин вторичного склерозирующего холангита.

6. Данные биопсии печени, соответствующие диагнозу ПСХ и исключающие хронические заболевания печени другой этиологии.

В клинической практике биопсия печени для диагностики ПСХ не представляется обязательной. Необходимость в биопсии возникает в следующих случаях:

• исключение других причин поражения печени в сложных диагностических ситуациях;

• подозрение на перекрестный синдром;

• определение стадии заболевания при решении вопроса о методе лечения;

• диагностика внутрипеченочной формы ПСХ (ПСХ малых протоков).

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальная диагностика проводится с вторичным склерозирующим холангитом (см. таблицу 18) и другими заболеваниями печени, протекающими с синдромом холестаза.

Таблица 18.

Первичный и вторичный склерозирующий холангит

Признак	Первичный	Вторичный
Клинические проявления	С воспалительным заболеванием кишки	Хирургическая операция на желчных путях
	Без воспалительного заболевания кишки	Холедохолитиаз
		Травма
		Ишемия
		Химиотерапия
		Инфекционные агенты
		Врожденные аномалии
		ВИЧ-инфекция
		Злокачественное новообразование
		Идиопатическая дуктопения взрослых
		Амилоидоз
Пораженные желчные протоки	Внутри- и внепеченочные (все)	Вокруг ворот печени
	Внутрипеченочные (мелкие протоки)	Внепеченочные
	Внепеченочные (крупные протоки)

Лечение.

Основные цели терапии: облегчить симптомы, предотвратить или купировать осложнения, остановить прогрессирование заболевания, оптимизировать время для трансплантации печени.

Патогенетическая терапия. Сходство ряда патогенетических звеньев ПСХ и ПБЦ послужило основанием для применения УДХК в качестве антихолестатического и иммуномодулирующего препарата. При назначении УДХК в обычной дозировке — 13—15 мг/кг/сут в течение года отмечено улучшение биохимических параметров (снижение билирубина, ЩФ, ГГТП, ACT и АЛТ) и улучшение гистологической картины печени.

Применение УДХК в дозе 750 мг/сут на протяжении 3-х лет приводило к достоверному снижению активности ферментов цитолиза и холестаза, а также намечало тенденцию к уменьшению зуда и астенического синдрома. Применение УДХК было ассоциировано с улучшением биохимических показателей (ЩФ, ACT, билирубин, альбумин), но не влияло на время проведения трансплантации печени.

УДХК (урсосан) при ПСХ назначается в дозе 12-15 (до 20) мг/кг/сутки 2-3 раза в день во время еды – от нескольких лет или пожизненно.

Использование иммуносупрессоров (кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус), комплексобразующих соединений (D-пеницилламин), антифибротических средств (колхицин) приводило лишь в отдельных исследованиях к улучшению биохимических показателей без достоверного влияния на выживаемость.

Хирургическое лечение. Проводятся реконструктивные операции на желчных путях, чрескожная и/или эндоскопическая холангиопластика, проктоколэктомия. Выполнение проктоколэктомии с целью остановки прогрессирования ПСХ в случаях его ассоциации с НЯК неэффективно.

Трансплантация печени. Распространение ортотопической трансплантации печени позволило существенно улучшить прогноз больных ПСХ. По данным крупных центров, годичная выживаемость больных после трансплантации по поводу ПСХ составляет 90-97%, 5-летняя – 85-88%. Снижению выживаемости в значительной мере способствуют случаи нераспознанной холангиокарциномы (до 10% трансплантаций). В качестве показания к трансплантации, как правило, рассматривается развитие декомпенсированного цирроза, хотя риск неблагоприятного исхода операции выше при тяжелом нарушении функции печени. Худший прогноз ассоциирован также с наличием воспалительного заболевания кишечника, предшествующими абдоминальными операциями, повышенным уровнем креатинина.

Лечение осложнений. Осложнения ПСХ можно разделить на: 1) осложнения холестаза; 2) осложнения цирроза; 3) специфические осложнения.

Осложнения холестаза при ПСХ практически аналогичны таковым при ПБЦ (см. соответствующий раздел) и рекомендации по их лечению не различаются.

Печеночная недостаточность и портальная гипертензия. Финальной стадии ПСХ свойственны все осложнения декомпенсированного цирроза: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия и бактериальные инфекции. Лечение перечисленных состояний проводится стандартными методами (см. выше).

У больных ПСХ с асцитом нередко развивается спонтанный бактериальный перитонит, во многих случаях ведущий к холангиту и билиарному сепсису, поэтому при накоплении асцита рекомендуется проводить деконтаминацию кишечника антибиотиками.

Специфические осложнения. К этой группе осложнений относятся: конкременты желчного пузыря и протоков; стриктуры желчных протоков и рецидивирующий бактериальный холангит; холангиокарцинома; перистомальные варикозные вены.

Холелитиаз развивается почти у 30% больных ПСХ. По составу конкременты могут быть как холестериновые, так и пигментные: к образованию первых предрасполагает хронический холестаз, вторых – рецидивирующая бактериальная инфекция протоков. Основная опасность холелитиаза заключается в создании фона для развития холангита. В зависимости от локализации конкрементов выполняется либо холецистэктомия либо эндоскопическая или хирургическая экстракция.

Клинически значимые билиарные стриктуры формируются у 15-20% больных. Наиболее чаще всего они образуются в месте слияния правого и левого печеночного протоков, но могут также поражать общий печеночный и общий желчный протоки. Стриктуры обычно манифестируют эпизодом бактериального холангита: появлением или усилением желтухи, зуда, лихорадкой, болью в правом подреберье.

Обнаружение массивной стриктуры диктует необходимость выполнения цитологического исследования для исключения холангиокарциномы. В случае доброкачественной природы стриктуры применяются такие методы лечения, как баллонная дилатация, установка билиарных стентов и реконструктивные операции на желчных протоках. Оперативное лечение стриктур показано только на доцирротических стадиях заболевания вследствие высокой операционной летальности среди больных циррозом. По возможности предпочтение отдается эндоскопической или транспеченочной дилатации протоков, которые сопряжены с меньшим риском.

Лечение бактериального холангита проводится антибактериальными препаратами широкого спектра. Многие авторы рекомендуют после купирования острой инфекции проводить курсовую антибиотикопрофилактику с целью предотвращения рецидивов. Для лечения бактериального холангита применяют внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия. Часто эффективна профилактика ципрофлоксацином, который достигает высокой концентрации в желчи.

Холангиокарцинома – осложнение 5-20% больных ПСХ, развивающееся, как правило, на цирротической стадии болезни. Имеются указания на повышенную вероятность билиарной малигнизации у больных с билиарной дисплазией, колоректальным раком, а также у курящих. Ранняя диагностика опухоли затруднена, так как ее клинические и эндоскопические признаки наслаиваются на фоновую симптоматику ПСХ. Оперативное лечение, лучевая и химиотерапия практически неэффективны.

Прогноз.

Средняя продолжительность жизни при ПСХ находится в диапазоне от 9 до 17 лет. Имеются также данные о более быстром прогрессировании заболевания.

Широкая вариабельность приведенных результатов имеет ряд причин. Во-первых, ПСХ может латентно протекать на протяжении многих лет, и его ранняя диагностика осуществима только при регулярном биохимическом и гистологическом исследовании. Во-вторых, закономерно, что чем раньше распознано заболевание, тем дольше продолжительность жизни. В-третьих, важное значение имеет точка отсчета наблюдения. Следовательно, результаты изучения естественного течения ПСХ необходимо интерпретировать с осторожностью.

Создание прогностической модели заболевания представляется безусловно важным для определения сроков терапевтического и хирургического вмешательства, в том числе трансплантации печени. В наиболее широко применяемой модифицированной модели клиники Мейо рассматриваются такие прогностические критерии, как возраст, сывороточный билирубин, гистологическая стадия и спленомегалия. На цирротической стадии ПСХ возможно также использование с целью прогноза известной системы Чайлд-Пью, включающей асцит, энцефалопатию, концентрации альбумина и билирубина и протромбиновое время.

Модель Мауо для ПСХ:

0,535 х log_e сывороточный билирубин (мг/дл)

+ 0.486 х гистологическая стадия

+ 0,041 х возраст (годы)

+ 0,705 при наличии спленомегалии

Этот индекс используется для оценки выживаемости больного на любой стадии заболевания, определения уровня прогрессирования заболевания, а также для отбора кандидатов и определения оптимальных сроков для трансплантации печени.

В настоящее время трансплантация печени считается средством выбора для лечения больных с конечной стадией ПСХ. Выживаемость в течение года составляет 90%, в течение 5 лет – 75%. При наличии в анамнезе операций на желчных путях трансплантацию печени выполнить сложнее, увеличивается также частота посттрансплантационных осложнений.