• Внепеченочная билиарная обструкция: конкременты, стриктуры, опухоли.

• Первичный склерозирующий холангит.

• Лекарственный гепатит.

• Аутоиммунный гепатит.

• Хронический гепатит С.

• Алкогольный гепатит.

• Саркоидоз.

Лечение.

Патогенетическое лечение. Ввиду того, что причина, ведущая к развитию ПБЦ, остается неизвестной, проведение этиотропного лечения не представляется возможным. Целью патогенетической терапии служит замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается урсодеоксихолевая кислота (УДХК), рассматривающаяся в качестве препарата выбора при установленном диагнозе ПБЦ. Применение иммуносупрессивных препаратов дает неоднозначные результаты. Эффективность и побочное действие основных лекарственных средств, используемых (или попытки использования которых предпринимались) для лечения ПБЦ, суммированы в таблице 15.

Урсодеоксихолевая кислота. Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективным (уровень доказательности А с позиций доказательной медицины). Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследованиях, в большинстве из которых доза препарата составляла 13-15 мг на кг веса в сутки.

Ежедневный пероральный прием УДХК – урсосан в дозе 12-15 мг на 1 кг массы тела оказывает положительное влияние на уровень билирубина, ЩФ, трансаминаз, IgM. На фоне приема УДХК уменьшается зуд и увеличивается время до развития декомпенсации и направления на трансплантацию печени. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени.

Наиболее вероятным представляется цитопротективный и холеретический эффект вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке.

Цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется в предотвращении выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-гамма).

УДХК – безопасный препарат, практически не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Общепринятой дозировкой считается 13-15 мг на кг веса в сутки. Имеются указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз- до 20 мг.

Курс лечения должен быть длительным – от нескольких лет или пожизненно. Совместный прием УДХК и колхицина позволяет получить дополнительный эффект.

Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ.

Таблица 15.

Лекарственные препараты,

используемые в лечении первичного билиарного цирроза печени.

Название препарата	Эффективность	Побочные действия
Урсодеоксихолевая кислота	доказана	0
Кортикостероиды	вероятна	+
Азатиоприн	минимальна	+/-
Колхицин	минимальна	0
Метотрексат	исследуется	+
Циклоспорин	0	++
D-пенициламин	0	++
Талидомид	0	++

Кортикостероиды. Не влияют на течение заболевания, ускоряют развитие остеопороза.

Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улучшения биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов нежелательно.

Определенные надежды связываются с новым стероидным препаратом будесонидом, оказывающим минимальное системное действие. Окончательная оценка эффективности кортикостероидов при ПБЦ требует проведения развернутых рандомизированных контролируемых исследований.

Азатиоприн. Препарат, с успехом применяющийся при АИГ, практически не оказывает влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели, а также на выживаемость больных ПБЦ.

Циклоспорин. Первые обнадеживающие результаты не получили подтверждения в большом рандомизированном контролируемом исследовании. Применение циклоспорина ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом. В настоящее время препарат не используется как средство монотерапии ПБЦ.

D-пеницилламин является препаратом, выводящим медь с мочой, обладает некоторым противовоспалительным эффектом. Неэффективен в терапии ПБЦ. Более чем у четверти больных развиваются серьезные побочные эффекты.

Метотрексат. Предварительные попытки перорального применения препарата в дозе 15 мг в неделю у небольших групп пациентов дали определенные положительные результаты, однако недавно подведенные итоги рандомизированных контролируемых исследований не столь оптимистичны. Основным побочным эффектом метотрексата при длительном применении может быть развитие легочного фиброза, что обусловливает усугубление исходно имеющихся фибротических изменений легких у больных ПБЦ. Фиброз печени, наблюдающийся при лечении метотрексатом псориаза, не имеет практического значения при ПБЦ.

При сравнении эффективности комбинации УДХК + метотрексат и монотерапии УДХК у больных ПБЦ дополнительного положительного эффекта метотрексата не отмечено.

Применение метотрексата у пациентов с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК оказывается эффективным.

Другие препараты. Имеются ранние данные о некотором улучшении параметров активности ПБЦ на фоне лечения хлорамбуцилом, но серьезные побочные эффекты заставили отказаться от дальнейшего применения препарата. Предварительные результаты изучения стимулятора белкового синтеза малотилата и применяющегося при реакции «трансплантат против хозяина» талидомида не свидетельствуют об их перспективности.

Отсутствие единого подхода к терапии ПБЦ служит отражением неполного понимания патогенеза заболевания. Несмотря на отсутствие однозначных доказательств, что лекарственная терапия влияет на естественное течение ПБЦ, индекс эффективность/риск при использовании УДХК, метотрексата и колхицина выше, чем при альтернативном подходе – без лечения (с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени).

Трансплантация печени. Трансплантация печени остается методом выбора у больных ПБЦ на стадии декомпенсированного цирроза. Обычно в качестве кандидатов на трансплантацию рассматриваются пациенты с уровнем сывороточного билирубина выше 10 мг/дл и сывороточного альбумина ниже 2,8 г/дл, или с такими признаками декомпенсации, как повторное кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка, резистентный асцит или печеночная энцефалопатия, тяжелый остеопороз со спонтанными переломами костей, кахексия. Некоторые больные могут быть включены в лист ожидания даже на доцирротической стадии при наличии у них резистентного к лечению зуда, инвалидизирующей слабости или тяжелого остеопороза.

Пятилетняя выживаемость больных после трансплантации в крупных центрах достигает 85-90%, что рассматривается как очень хороший показатель.

У значительного количества больных (до 15%) наблюдаются гистологические признаки посттрансплантационного рецидива ПБЦ, которые, однако, в ближайшие годы, не сопровождаются клинической симптоматикой. Есть основания полагать, что применяемые в посттрансплантационном периоде иммуносупрессоры препятствуют прогрессированию заболевания.

Симптоматическая терапия.

Лечение кожного зуда. Патогенез зуда при холестазе вообще и при ПБЦ в частности остается неясным. У многих пациентов значительного снижения интенсивности зуда можно достичь на фоне применения УДХК (урсосана), хотя и этот препарат, наряду с остальными, не является универсальным для купирования кожного зуда.

Для купирования зуда предложены разнообразные методы, как основанные на предполагаемых патогенетических механизмах, так и эмпирические. Антигистаминные средства редко помогают на ранних стадиях заболевания при несильном зуде. Их действие, вероятно, обусловлено индукцией сна.

Холестирамин (неабсорбируемая смола), связывающий желчные кислоты в кишечнике, должен назначаться в достаточно высоких дозах (от 3 до 12 г/сут), что обусловливает его плохую переносимость некоторыми больными. Гидрохлорид колестипола (смола аммония) эффективен как холестирамин, может использоваться у больных, которые не могут принимать холестирамин из-за его вкусовых качеств. В настоящее время в РФ холестерамин и колестипол не зарегистрированы.

В отдельную группу можно выделить препараты – индукторы печеночного микросомального окисления. Фенобарбитал обладает выраженным дозозависимым седативным эффектом, что существенно ограничивает его применение. Рифампицин назначается в дозе 300-600 мг в день, разделенные на два приема. Переносимость рифампицина больными обычно хорошая; в то же время у некоторых из них наблюдаются побочные эффекты, наиболее серьезный из которых - аплазия костного мозга.

Данные о нарушении баланса эндогенных опиоидов при холестазе послужили основанием для применения их антагонистов для симптоматического лечения ПБЦ. Парентеральное введение налоксона и пероральный прием налмефена приводят к уменьшению зуда у ряда пациентов.

Среди других методов купирования зуда предложены ультрафиолетовое облучение кожи и экстракорпоральные методы – гемосорбция и плазмаферез, оказывающие обычно быстрый, но нестойкий эффект.

Лечение остеопороза предусматривает в первую очередь адекватную физическую нагрузку и поступление кальция с пищей. Кальцитонин (миакальцик), подавляющий костную резорбцию, не оказывает выраженного влияния на холестатический остеопороз. Получены данные о положительном эффекте флюорида натрия на увеличение плотности костной ткани у больных ПБЦ, хотя у некоторых из них проявляются побочное гастроинтестинальное действие препарата.

Эстрогенные гормоны, с успехом применяющиеся при постменопаузальном холестазе, нуждаются в дополнительных исследованиях их эффективности при ПБЦ.

В последние годы наиболее перспективными препаратами в лечении холестатического остеопороза признаются бифосфонаты – алендронат и этидронат. Их эффективность и побочное действие требуют дальнейшего изучения. Имеются данные об увеличении вероятности образования пищеводных язв при наличии портальной гипертензии на фоне применения алендроната.

Коррекция дефицита жирорастворимых витаминов. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует измерять уровень витаминов А, D, Е и К у больных ПБЦ с желтухой и лечить пациентов с низким уровнем витаминов.

Витамины назначают перорально, раздельно с холестриамином, так как последний может связывать и подавлять их абсорбцию. Витамин К назначается внутрь по 5 мг в день, витамин А - 10.000-25.000 ед. в день, витамин Е - 400-1000 единиц в день, витамин D - 20 мкг х 3 раза в неделю с контролем его уровня через несколько недель. Необходим дополнительный прием кальция.

У некоторых больных ПБЦ с синдромом Шегрена развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и корригируется заместительной ферментной терапией.

Лечение стеатореи. Стеаторея у больных ПБЦ обусловлена преимущественно нарушением выделения желчных кислот в тонкую кишку. У отдельных больных имеют значение такие сопутствующие патологические состояния, как экзокринная панкреатическая недостаточность, целиакия и синдром избыточного бактериального роста как осложнение склеродермического поражения кишки. Каждая из указанных причин требует особого лечебного подхода, поэтому патогенез стеатореи должен уточняться во всех случаях.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (ТСЦ) для поддержания адекватного поступления калорий. Ежедневная доза составляет 60 мл масла с ТСЦ. У больных с нарушением всасывания жиров хороший эффект оказывает снижение содержания жира в диете и замещение среднецепочечных триглицеридов на длинноцепочечные. При экзокринной панкреатической недостаточности требуется заместительная ферментная терапия, установленная целиакия диктует необходимость назначения аглютеновой диеты, а у больных с избыточным бактериальным ростом положительный эффект оказывает курсовое применение антибактериальных препаратов.

Коррекция гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Нарушения липидного обмена часто сопутствуют ПБЦ. На ранних стадиях повышается концентрация липопротеинов высокой плотности; при прогрессировании заболевания она снижается и одновременно нарастает концентрация липопротеинов низкой плотности. Ассоциации этих изменений с повышением риска развития атеросклероза не выявлено.

В то же время у многих больных гиперхолестеринемия ведет к образованию ксантелазм, беспокоящих их с косметической точки зрения.

Применение УДХК (урсосана) сопровождается снижением гиперлипидемии и уменьшением ксантелазм. Гиполипидемическое действие также оказывают препараты из группы статинов. Фибраты парадоксально повышают уровень холестерина у больных ПБЦ.

Прогноз.

Нелеченый ПБЦ имеет различный прогноз в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики к моменту диагностики. При бессимптомном течении продолжительность жизни больных достигает 15-20 лет и более. При этом следует учитывать, что у большинства бессимптомных пациентов в течение нескольких лет формируется развернутая картина заболевания. Появление симптомов существенно ускоряет течение заболевания.

Средняя выживаемость для больных с клиническими проявлениями составляет 7,5-10 лет, при бессимптомном течении заболевания -10-16 лет. У больных с III и IV гистологическими стадиями средняя продолжительность жизни – 7 лет.

Среди прогностических моделей ПБЦ наиболее популярна модель, разработанная в клинике Мейо, в которой в качестве прогностических факторов рассматриваются возраст, сывороточные концентрации билирубина и альбумина, протромбиновое время и асцит. Величина R рассчитывается по формуле:

R = 0,871 log_e(билирубин в мг%) – 2,53 log_e(альбумин в г%) + 0,039(возраст в годах) + 2,38 log_e(протромбиновое время в секундах) + 0,859 асцит

Клинические проявления у большинства больных с бессимптомным течением ПБЦ развиваются в течение 2-4 лет от момента установления диагноза. Наличие и титр АМА не влияют на выживаемость.

Целесообразно определять время до направления на трансплантацию печени. Его можно определить вычитанием 1-2 лет из числа лет предполагаемой продолжительности жизни.