Лекарственные поражения печени

Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов и представляют собой важную проблему внутренней медицины, что прежде всего определяется существенными трудностями правильного и своевременного распознавания этой патологии.

Поскольку характер патогенного влияния лекарств на печень может быть разнообразным и сопровождаться развитием различных патоморфологических изменений (от дистрофии и холестаза до фульминантного гепатита), всю группу лекарственных поражений печени обозначают общим термином "гепатопатии".

В условиях большого разнообразия современных лекарственных средств и зачастую неконтролируемого их приема распространенность лекарственных гепатопатий существенно возросла. Та часть случаев, которые наблюдаются в клинической практике представляет собой лишь видимую часть "айсберга". Нельзя исключить, что немалая доля гепатитов и циррозов, которые расцениваются как криптогенные, на самом деле являются исходом лекарственного поражения печени.

Следует учитывать, что потенциальной способностью вызывать поражение печени обладают практически все лекарственные средства.

Лекарственное поражение печени необходимо диагностировать как можно в более ранние сроки, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом.

Факторы риска лекарственного повреждения печени.

Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, однако, при этом особенно необходимо подчеркнуть роль исходного состояния функции печени (уже имеющиеся заболевания печени в анамнезе и нарушения кровоснабжения печени) и наследственности (генетические дефекты печеночных ферментных систем). При наличии этих факторов у пациентов значительно возрастает риск развития поражения печени, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов, а если лекарственное поражение печени все же развивается, то прогноз его течения значительно утяжеляется.

Возраст и пол пациентов так же можно отнести к факторам, влияющим на метаболизм лекарств в печени. Известно, что у детей, например, реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей замедляется выведение лекарств из организма из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней кровотока.

Отмечено также, что статистически достоверно более часто лекарственные поражения печени отмечаются среди женщин.

Механизмы патологического воздействия лекарств на печень. Один и тот же тип лекарственных препаратов может вызывать различные варианты поражения печени с точки зрения клинических и морфологических проявлений. Классическим примером в этом смысле является галотан, вызывающий обычно некроз III зоны ацинуса, при этом повреждение печени имеет морфологические черты, свойственные острому гепатиту. Такие лекарственные препараты, как трициклические антидепрессанты или центральные альфа–адреноблокаторы, могут вызывать острые или хронические гепатиты с цитолизом, холестазом и гранулематозными поражениями.

Механизмы патологического воздействия лекарств на печень неодинаковы для разных препаратов и зависят как от химической структуры самого лекарственного средства, так и от особенностей его распределения и превращений в организме.

Лекарства, обладающие наиболее высоким гепатотоксичным потенциалом, можно разделить на 2 группы:

• обладающие непосредственным токсическим потенциалом. Принципиально важно, что реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема, а также путем выделения лекарства из организма. В целом, учитывая эти особенности, их негативный эффект предсказуем;

• вызывающие реакции идиосинкразии и вызывающие повреждение печени у лиц, обладающих индивидуальной непереносимостью данного препарата. Развитие подобных реакций зачастую невозможно заранее предсказать.

Идиосинкразия – это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная либо развитием иммуноопосредованных реакций на препарат, либо образованием высокотоксичных метаболитов в процессе его биотрансформации.

Известно, что печень играет ведущую роль в метаболизме большинства лекарственных веществ. Превращения лекарственного препарата в печени можно условно разделить на три фазы:

• фаза 1 – окисление, которое происходит в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов, монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы цитохрома Р-450 (семейства I, II, III), расположенной в эндоплазматическом ретикулуме.

• фаза 2 – дальнейшие превращения, которые заключаются в связывании (конъюгация) образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты). При этом из липофильных молекул образуются водорастворимые вещества;

• фаза 3 – выведение образовавшихся продуктов с желчью и мочой.

Метаболизм лекарств в печени определяется индивидуальными различиями в структуре и функции окислительных систем, систем ацетилирования и др.

В настоящее время открыто более 50 изоферментов системы Р-450, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия каталитической активности ферментов объясняют причину развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации) может сопровождаться резким повышением выработки токсичных метаболитов.

Помимо генетических факторов, которые определяют индивидуальные различия в превращениях лекарств в организме, можно выделить ряд состояний, при которых риск развития лекарственного поражения особенно высок. Например, при изменении белкового состава крови, снижении скорости кровотока изменяется кинетика многих препаратов.

Однако не все случаи лекарственного повреждения печени можно объяснить образованием токсичных метаболитов в печени. К настоящему времени получены данные в пользу иммунологически обусловленного лекарственного поражения. В этой ситуации само лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью для иммунной агрессии.

Таким образом, к основным механизмам повреждения печеночной ткани можно отнести:

• прямое токсическое действие лекарственного препарата на гепатоциты с их последующим некрозом;

• нарушение обмена билирубина;

• сосудистые нарушения: дилатация синусов и веноокклюзия;

• иммунологические реакции по типу гиперчувствительности немедленного типа или гиперчувствительности замедленного типа.

Клинико-морфологические варианты лекарственного поражения печени.

Клинико – морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

• некроз гепатоцитов III зоны ацинуса

• некроз гепатоцитов I зоны ацинуса

• митохондриальные цитопатии

• лекарственно-индуцированный фиброз печени

• лекарственное поражение сосудов печени

• острый лекарственный гепатит

• хронический лекарственный гепатит

• лекарственный стеатогепатит

• поражение по типу реакции гиперчувствительности

• лекарственный канальцевый холестаз

• паренхиматозно – канальцевый холестаз

• внутрипротоковый холестаз

• лекарственно-индуцированный билиарный сладж

• лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит

• лекарственно-индуцированные опухоли печени

Нередко поражение печени служит лишь одним из проявлений лекарственной болезни, захватывающей различные органы и системы.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (перицентральный). Вещества, применение которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.

Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается катастрофическим снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако в этом смысле могут оказаться исключения, примером тому может служить галотан – механизм некроза в случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и иметь выраженную воспалительную реакцию.

Эффект гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата, как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом – N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глутатионом. Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита - NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глутатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий: 1) доза препарата; 2) скорость его трансформации; 3) тканевые запасы глутатиона; 4) обстоятельства или агенты, потенциально способные индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глутатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной недостаточности. Отравление парацетамолом (при приеме более 11 г внутрь) сопровождается развитием фульминантной печеночной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной). Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах (характерен отчетливый дозозависимый эффект) способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственные поражению гепатоцитов III зоны – мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выраженная воспалительная реакция. Сопутствующими клиническими проявлениями весьма часто служат симптомы поражения пищеварительного тракта (острый гастрит и энтерит). Признаки вовлечения в процесс почек отсутствуют.

Лекарственное поражение печени, развивающееся по механизму митохондриальной цитопатии, чаще всего возникает при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия. Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи митохондрий. Токсическое влияние может объясняться как прямым угнетением ферментов (это характерно для метаболита вальпроата натрия – 2-пропилпентаноевой кислоты), так и опосредованным (сродством нуклеозидных аналогов к структурам митохондрий).

При морфологическом исследовании печени отмечаются некрозы гепатоцитов (преимущественно в перипортальной зоне), мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронной микроскопии можно обнаружить значительное повреждение митохондрий, вплоть до их деструкции.

С клинической точки зрения данный тип поражения характеризуется частым развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий.

Лекарственно-индуцированный фиброз печени. Прогрессирующий фиброз печени может развиваться на фоне длительного приема цитостатиков (в особенности, метотрексата), ретиноидов (витамина А и др.), соединений мышьяка.

Распространение фиброза начинается преимущественно по ходу перисинусоидальных пространств, в результате чего нарушается кровоток в синусоидах; функции гепатоцитов страдают существенно меньше. Клиническим выражением служит нецирротическая портальная гипертензия. Нередко также развивается фиброзирующий альвеолит.

Лекарственное поражение сосудов печени. Патология сосудов печени, обусловленная лекарственным воздействием, представлена следующими морфологическими вариантами: расширение синусоидов, пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью, зачастую выстланных синусоидальными клетками), веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна и в основном затрагивает перипортальные отделы дольки.

В основе формирования пелиоза лежит повышенная проницаемость сосудистой стенки, в результате чего клетки крови мигрируют через эндотелиальный барьер синусоидов. В последующем наблюдается развитие перисинусоидального фиброза. Этот тип сосудистого поражения может быть связан с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен перицентральных отделов дольки, которые особенно чувствительны к гипоксии и воздействию токсических агентов. Этот тип поражения наиболее часто вызывают азатиоприн, циклофосфан, цитостатики – производные мочевины. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны.

Развитие венооклюзионного синдрома может быть так же связано с облучением печени по поводу онкологических заболеваний, при этом помимо поражения сосудов часто выявляется морфологическая картина острого гепатита.

Острый лекарственный гепатит развивается приблизительно через 5 – 8 дней от начала приема лекарственного препарата, предсказать его развитие, как правило, не представляется возможным. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном и многократном применении лекарственного препарата.

Клинически отличить его от острого гепатита практически не удается. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами: анорексия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потемнением мочи, гепатомегалией, коррелирующей с повышением трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики проходит достаточно быстро, однако, возможны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.

Морфологически картина данного типа лекарственного повреждения печени неотличима от таковой при остром вирусном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтрация выражена в различной степени и зависти от активности заболевания. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных препаратов (изониазид), антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдопа, атенолол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).

Хронический лекарственный гепатит, ассоциированный с применением лекарственных препаратов, по своим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния пациента. Следует отметить, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявляется случайно, при этом без диагностированного ранее эпизода острого гепатита.

Морфологическая картина данного типа поражения ассоциирована в основном с ацинарным и перипортальным типом поражения, высоким содержанием в инфильтрате плазматических клеток, иногда с достаточно выраженным фиброзом.

Лекарственные вещества, способные вызвать данный тип лекарственного повреждения печени могут быть представлены изониазидом, фибратами (клофибрат), миноциклином, нитрофуранами.

Лекарственный стеатогепатит относится к группе вторичных НАСГ. Наиболее часто данный тип лекарственного повреждения печени может быть ассоциирован с применением амиодарона (кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил), ацетилсалициловой кислоты, триметоприма / сульфаметоксазола. Эти препараты угнетают процесс бета-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушают процесс переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. По всей видимости, также происходит подавление катаболизма фосфолипидов в лизосомах, что приводит к развитию фосфолипидоза.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако, при этом типе лекарственного поражения печени в отличие от истинного алкогольного поражения гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III (перицентральной) зоне. Электронная микроскопия обнаруживает ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Клинически данный тип поражения представлен очень широко – от бессимптомного повышения трансаминаз и/или ферментов холестаза до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2 – 6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. С течением времени стеатогепатит может трансформироваться в цирроз печени.

Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности обычно развивается через 2–4 недели лечения, в особенности при повторном назначении "виновного" препарата.

Лекарственные вещества, на фоне которых наиболее часто наблюдается поражение печени по типу реакции гиперчувствительности, включают сульфаниламиды (септрин, бисептол, «тяжелые» сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), НПВС (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен), тиреостатики (пропицил, тиамазол), препараты хинина, хинидин, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин).

Морфологическая картина печени отличается пестротой: выраженные "пестрые" некрозы, нередко – вовлечение в процесс желчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы. Возможно формирование гранулем, что служит отражением продолжающейся иммунной стимуляции.

Клиническая картина такого типа поражения печени отличается значительным многообразием: от картины обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Лекарственный канальцевый холестаз чаще связан с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо – андрогенами и эстрогенами. Как правило, это пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенные и анаболические стероиды (метилтестостерон, ретаболил, неробол). Подобное поражение печени может также вызывать циклоспорин А (сандиммун).

Развитие холестаза обусловлено подавлением транспорта желчи, не зависящего от желчных кислот, подавление активности Na+, K+-АТФазы, уменьшением текучести мембран синусоидов, нарушением плотности межклеточных контактов, снижением сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

При морфологическом исследовании: архитектоника печени сохранена, выявляются признаки холестаза, преимущественно в перицентральной доле. Воспалительная реакция не выражена.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз; в то время как повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормальных значений.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов (синдром цитолиза), что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Морфологическая картина паренхиматозно – канальцевого холестаза представлена холестатическим компонентом в большей степени III и I зон с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате в большом количестве встречаются эозинофилы, возможно так же образование гранулем

Основные препараты, вызывающие паренхиматозно – канальцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), рабепразол (париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена; случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагоприятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

Билиарный сладж. Данный вариант лекарственного повреждения характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный феномен обусловлен нарушением с одной стороны транспорта желчных кислот в печени, с другой - экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико - химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов.

Клинически синдром сгущения желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.

Повышенная экскреция липидов в желчь отмечается при назначении фибратов; сгущение желчи в результате кристаллизации лекарственных веществ, выделяющихся с желчью, возможно при назначении антибиотиков цефалоспориновой группы ( в первую очередь -цефтриаксон и цефтазидим).

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается как следствие химической травмы эпителия желчных протоков на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты, рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Лекарственный склерозирующий холангит имеет вторичный характер. Основной отличительной чертой данного осложнения от первичного склерозирующего холангита является интактность панкреатических протоков.

Клиническим проявлением этого типа поражения, так же как и первичного склерозирующего холангита, служит выраженный холестатический синдром; при наличии сегментарных сужений возможно присоединение инфекции.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени. По результатам имеющихся на сегодня клинических наблюдений еще предстоит доказать факт приема лекарственных веществ с развитием опухолей печени. Основными лекарствами – кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).

Диагностика лекарственного повреждения печени.

Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной и требует от врача не только необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, но и хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. Основные моменты, которые необходимо учитывать при постановке лекарственного повреждения печени:

• Тщательный сбор анамнеза пациента: выяснение принимаемых им препаратов, их химического строения, фармакокинетики; оценивается длительность и доза принимаемых лекарственных препаратов; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом.

• Оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом лекарственного препарата.

• Оценка динамики выявленных клинико–лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с отменой лекарственного препарата.

• Исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, тезаурисмозы, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы).

• Тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата.

• Тщательная оценка морфологического исследования печеночного биоптата, часто не «вписывающегося» в рамки «классического» (нелекарственного) хронического диффузного заболевания печени.

Таким образом, в распознавании лекарственной гепатопатии решающую роль играют тщательный сбор анамнеза и анализ всех возможных причин заболевания.

Необходимо расспросить пациента не только о тех лекарствах, которые назначил ему врач, но и о тех, которые он принимал самостоятельно. В литературе описаны случаи фульминантного гепатита у пациентов, принимавших травяные сборы из китайских трав для похудания.

Весьма затрудняют распознавание такие факторы, как наличие фонового хронического заболевания печени, отсутствие четких анамнестических данных о приеме лекарственных средств, нередко – невозможность собрать анамнез из-за тяжести состояния больного.

Проводится комплекс лабораторно-инструментальных исследований для уточнения состояния гепатобилиарной системы и проведения дифференциальной диагностики.

Данные биопсии печени, бесспорно, во многих случаях позволяют провести различие между лекарственным поражением и другими заболеваниями; но, к сожалению, морфологические признаки не всегда являются достаточно специфичными. Биопсия печени показана в тех случаях, когда отмена лекарства не приводит к видимому улучшению и этиология заболевания остается неясной.

Лечение лекарственных гепатопатий.

Первым шагом в лечении должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена "виновного" препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных. Но при этом следует учитывать, что необходимо продолжать длительное наблюдение больных, в особенности тех, которые получали препараты с большим периодом полувыведения, например, амиодарон (кордарон). Симптомы заболевания могут сохраняться даже спустя много месяцев после отмены препарата при развитии реакций по механизму гиперчувствительности, когда лекарство выступает в роли гаптена.

Общие лечебные мероприятия при лекарственных гепатопатиях не отличаются от таковых при других поражениях печени.

Диета. Целесообразно назначать лечебное питание (диета №5 по Певзнеру). В диете больного должно быть не менее 40–100 г белка в сутки. Введение в пищу растительных масел обеспечивает желчегонный эффект, активирует гликолиз, способствует поступлению в организм ненасыщенных жирных кислот, жирорастворимых витаминов. Целесообразно сливочное масло, нежирные сорта мяса, рыба, молочные продукты.

Необходимо придерживаться режима, исключающего прием алкоголя и лекарственных препаратов, назначение которых не является жизненно необходимым, ограничение эмоциональных и физических нагрузок.

При выраженной желтухе, в особенности при подозрении на иммунологически опосредованное повреждение печени, хороший эффект оказывает проведение сорбционных методов лечения, например плазмафереза.

На сегодняшний день отсутствуют данные рандомизированных исследований, которые позволили бы разработать определенные алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий. Вместе с тем, опираясь на данные экспериментов и отдельных наблюдений, можно выделить отдельные препараты, оказывающие положительный эффект при определенных типах расстройств.

Так, практически при всех вариантах лекарственного поражения печени возможно назначение урсодеоксихолевой кислоты (урсосана), обладающей многочисленными благоприятными эффектами на состояние гепатобилиарной системы.

При токсическом механизме повреждения печени целесообразно применение адеметионина (гептрал, гептрол).

При ведении пациентов с лекарственным стеатогепатитом положительный эффект может быть достигнут при назначении препаратов эссенциальных фосфолипидов, способствующих восстановлению целостности мембран.

Заслуживает специального изучения лечебный потенциал различных антиоксидантов в ограничении лекарственного повреждения печени и в том числе препаратов растительного происхождения, регулирующих состав и реологию желчи.

В лечении поражений печени у больных туберкулезом используют рибоксин и пирацетам, которые проявляют клинический эффект, по-видимому, благодаря антигипоксическому влиянию.

Существуют и некоторые специфические средства лечения лекарственных гепатопатий. Например, лечение отравления парацетамолом подразумевает назначение внутривенно ацетилцистеина, который является источником глутатиона, связывающего токсические продукты метаболизма парацетамола.

Профилактика.

При назначении лекарственной терапии пациенту с наличием в анамнезе указаний на хронические заболевания печени или имеющему изменения в показателях функциональных проб печени, следует тщательно изучить прилагаемую к лекарственному препарату инструкцию, обратить внимание на фармококинетику препарата, его фармакологическое действие и возможное влияние лекарственного препарата на печень.

При назначении лекарственного препарата следует сделать выбор в пользу более безопасного препарата для печени. Например, у пациента с патологией печени в качестве антигипертензивного препарата из группы ингибиторов АПФ предпочтительнее назначение лизиноприла (даприл, диротон), чем эналаприла; при сопутствующей ИБС предпочтительнее назначение изосорбид-5-мононитрата (моносан), чем изосорбид динитрата (ниросорбид); при необходимости назначения отхаркивающего препарата предпочтительнее амброксол (амбросан), чем бромгексина.

В инструкциях ко многим лекарственным препаратам указывается на возможность транзиторных изменений функциональных проб печени, что предполагает необходимость периодически контролировать эти показатели и оценивать возможные изменения. При выраженных и/или продолжительных изменениях лабораторных показателей следует поставить вопрос о целесообразности применения данного препарата.

В настоящее время в кардиологии широко используются гипохолестеринемические препараты и, прежде всего, статины. Однако среди побочных эффектов этих препаратов в инструкциях указываются повышение активности печеночных трасаминаз, ЩФ, ГГТП, редко - желтуха и гепатит. В российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» отмечается, что повышение уровня печеночных ферментов АЛАТ, АСАТ наблюдается у 1-5% пациентов при приеме статинов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при 2-х последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, то прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого временипоказатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином. У пациентов с патологией печени, которым показана терапия статинами, препаратом выбора является розувастатин (крестор). Крестор позволяет достичь целевого уровня снижения холестерина у большинства пациентов дозой препарата 10 мг, тогда как при использовании других оригинальных статинов требуется большая доза препарата –20 мг и более аторвастатина (липримар), 40 мг и более симвастатина (зокор). Кроме этого, частота повышения АЛАТ и АСАТ при терапии крестором менее 0,2% и трасаминазы рекомендуется определять через 3 месяца после начала терапии крестором.

Следует помнить, что при комбинированной гипохолестеринемической терапии «статин + фибрат», «статин + эндурацин», «статин + эзетимиб», «фибрат + эндурацин» негативное действие препаратов на печень потенцируется. В этой ситуации следует контролировать показатели печеночных ферментов не реже 1 раза в месяц.

При астеническом синдроме и психотической ипохондрии, часто имеющей место пациентов с заболеваниями печени, применение седативных средств, транквилизаторов и антидепрессантов противопоказано. В таких случаях допустимо лишь назначение настоя корня валерианы, пустырника и не обладающих гепатотоксичностью тазепама (оксазепама) и сульпирида (просульпина).

Женщины, страдающие заболеваниями печени, не должны применять оральные контрацептивы.

Следует также помнить, что ряд препаратов, традиционно используемых в лечении заболеваний печени, при длительном их применении могут явиться причиной дополнительного повреждения органа и способствовать активации процесса. Это относится, в частности, к некоторым гепатопротекторам (эссенциальные фосфолипиды, легалон), печеночным экстрактам (сирепар) и физиопроцедурам на область печени.

В ситуации, когда прием гепатоксичного препарата показан по жизненным показаниям (противотуберкулезные препараты, цитостатики при лечении онкологических заболеваний) пациенту следует назначить гепатопротекторы, не дожидаясь развития нарушений функций печени. Препаратами выбора будут урсодеоксихолевая кислота (урсосан) и эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н, эссливер форте). Растительные гепатопротекторы следует использовать с осторожностью, поскольку активным действующим веществом этих средств являются эфиры и эфирные соединения.

Прогноз.

Даже при развитии тяжелого поражения печени при своевременном адекватном лечении большинство пациентов выживают, и практически всегда у них происходит восстановление нормальной функции печени. В условиях нарастающей печеночной недостаточности и недостаточной эффективности терапии возникают показания к трансплантации печени.