Соотношение неврологических симптомов бв с данными мрт

Неврологические симптомы		Изменения по данным МРТ
1-я группа Псевдопаркинсоническая
Брадикинезия Ригидность Нарушение познавательной функции	Дилатация третьего желудочка
2-я группа Псевдосклеротическая
Атаксия Тремор Снижение функциональной способности		Очаговое поражение таламуса
3-я группа Дискинетическая
Дискинезия Дизартрия Синдром органических изменений личности		Очаговое поражение скорлупы (putamen) и “бледного шара” (globus pallidus)

При адекватной терапии медь-хелатирующими препаратами неврологическая симптоматика значительно уменьшается.

Психические изменения отмечаются примерно у одной трети пациентов с БВ.

Психические изменения выявляются практически у всех пациентов с неврологической симптоматикой, обусловленной БВ, и тяжесть психических симптомов коррелирует с тяжестью неврологических изменений. Ранними симптомами выступают изменение поведения, снижение работоспособности и способности к обучению (у детей – отставание в изучении школьной программы).

Позднее присоединяются изменения личности, лабильность настроения, повышенная эмоциональность, импульсивное и антисоциальное поведение, депрессия, которая может вести к суицидам, гиперсексуальность.

Шизоидоформный психоз, большая депрессия, патологический страх развиваются редко.

Всем пациентам с психическими симптомами, у которых имеются признаки неврологических нарушений или заболевания печени, имеющим семейный анамнез по БВ или рефрактерным к традиционной терапии рекомендуется проводить скрининг на БВ. Психическая симптоматика значительно уменьшается или полностью разрешается при проведении терапии медь-хелатирующими препаратами.

Офтальмологические изменения. Кольца Кайзера-Флейшера, описанные независимо двумя немецкими офтальмологами Кайзером в 1902 г. и Флейшером в 1903 г, представляет собой золотисто-коричневое или зеленоватое окрашивание лимба десцеметовой оболочки роговицы. Они состоят из электронно-плотных гранул, содержащих медь и серу. Их формирование обычно начинается с двух пятен на 6 и 12 часах, которые вытягиваются и замыкаются в кольца. Кольца Кайзера-Флейшера могут определяться при обычном осмотре, однако наиболее точным методом их диагностики является исследование в щелевой лампе.

Кольца Кайзера-Флейшера выявляются у 90% пациентов, имеющих неврологическую симптоматику БВ и только у половины больных с заболеваниями печени, обусловленными БВ. Кольца Кайзера-Флейшера не патогномоничны для БВ, они выявляются также у больных с хроническими холестатическими заболеваниями печени, такими как внутрипеченочный холестаз у детей, парциальная билиарная атрезия, первичный билиарный цирроз.

При БВ встречается также “подсолнечная” катаракта, которая обычно обнаруживается при наличии колец Кайзера-Флейшера. Представляет собой зеленый или золотистый диск в передней капсуле хрусталика с радиальными “лепестками” из задней капсулы, который не вызывает нарушение зрения. Разрешается более быстро, чем кольца Кайзера-Флейшера при проведении медь-хелатирующей терапии.

Гематологические изменения. Острый внутрисосудистый гемолиз часто ассоциирован с БВ и может представлять собой манифестацию заболевания у 15% больных. Развитие гемолиза связывается со значительным поступлением меди из печени в кровь, где, попадая в эритроциты, медь выступает как прооксидант. Гемолиз, обычно преходящий, может предшествовать на несколько лет печеночной манифестации БВ. Поэтому всем подросткам и молодым пациентам с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией рекомендуется проводить скрининг на БВ.

Другими гематологическими изменениями служат коагулопатия в результате снижения синтеза факторов свертывания крови, лейкопения и тромбоцитопения у больных циррозом, обусловленным БВ.

Изменения почек. Различные нарушения функции почек ассоциированы с БВ. Снижается величина гломерулярной фильтрации, развиваются проксимальные тубулярные дефекты, которые связаны с токсическим эффектом меди на почечные тубулярные клетки и проявляются аминоацидурией, глюкозурией, урикозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз служит предрасполагающим фактором к развитию нефролитиаза, который встречается у 16% пациентов с БВ. Нефролитиаз, в свою очередь, дает высокую частоту микрогематурии у этих больных.

Терапия медь-хелатирующими препаратами у большинства пациентов приводит к улучшению почечной функции. Вместе с этим сама терапия D-пеницилламином ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами со стороны почек, такими как нефротический синдром и синдром Гудпасчера.

Изменения костно-суставной системы. Более чем у половины пациентов с БВ при обычном рентгеновском исследовании наблюдается остеопения, обусловленная остеомаляцией и/или остеопорозом. Эти изменения, вероятно, связаны с ренальными тубулярными дефектами (гиперкальциурия и гиперфосфатурия).

Артропатия наблюдается у 25%-50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет. Вовлекаются крупные суставы – бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные изменения: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

Изменения со стороны других органов и систем.

Сердечно-сосудистая система. Изменения на ЭКГ обнаруживаются у 34% больных. Они включают гипертрофию левого или обоих желудочков, синдром ранней реполяризации, изменение сегмента ST и зубца Т, аритмии. У 19% наблюдается ортостатическая гипотензия.

Желчевыделительная система. Цирроз печени и гемолиз при БВ создают предпосылки для развития холелитиаза, частота которого выше чем в популяции. По составу камни чаще всего оказываются пигментными или холестериновыми.

Эндокринная система. Отмечается отсроченное половое созревание, гинекомастия, аменорея, высокая частота самопроизвольных абортов. Описаны случаи гипопаратиреоза, интолерантности к глюкозе, изменения гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета.

Дерматологические. Достаточно редкими, но характерными изменениями являются голубые лунки у ногтевого ложа. Описаны также гиперпигментация кожи и acanthosis nigricans.

Диагностика.

Клиническая картина заболевания полиморфна. В 40% случаев заболевание дебютирует с печеночной патологии, 40% - с неврологической паиологии и в 20% случаев с психических нарушений.

Заподозрить наличие БВ у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет, позволяет наличие следующих признаков и симптомов:

• необъяснимое увеличение аминотрансфераз,

• неуточненная этиология ФПН, хронического гепатита, цирроза печени,

• неврологические изменения неустановленной этиологии: изменение поведения, некоординированность, тремор, дискинезия,

• психические симптомы в комбинации с неврологическими изменениями или признаками заболевания печени, а также рефрактерность к традиционной терапии,

• кольца Кайзера-Флейшера, определяемые при обычном исследовании,

• необъяснимая приобретенная Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия,

• семейный анамнез по БВ.

Диагностические тесты.

Церулоплазмин (ЦПЛ). Используется как скрининг тест, наряду с обнаружением колец Кайзера-Флейшера, в диагностике БВ. Нормальная концентрация в сыворотке крови 20-40мг/дл. Содержание ЦПЛ снижено (менее 0,20 г/л) у 90% всех пациентов с БВ и у 85% с печеночными манифестациями БВ. Сниженный уровень ЦПЛ характерен, но не патогномоничен для БВ. Нормальный уровень ЦПЛ у 15% больных с печеночной манифестацией БВ, объясняется тем, что ЦПЛ относится к “реактантам острой фазы”, и при выраженном воспалении в печени увеличивается его синтез. У таких пациентов снижение уровня ЦПЛ ассоциировано с уменьшением активности воспалительного процесса в печени. Уровень ЦПЛ также снижается по отношении к исходному при проведении медь-хелатирующей терапии.

Нормальные значения 24-х часовой экскреции меди с мочой составляют менее 40мкг/сутки. У большинства больных с клиническими признаками БВ эти значения превышают 100 мкг/сутки, а при ФПН составляют 1000 мкг/сутки и более.

Пациенты с бессимптомным течением БВ имеют нормальные показатели экскреции меди с мочой. Тест не используется в качестве скрининга, однако, пригоден для подтверждения диагноза и оценки эффективности проводимого лечения. В начале лечения экскреция меди с мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000 до 5000 мкг/сутки.

Нецерулоплазминовая медь сыворотки. Вычисляется как разность между общим уровнем меди сыворотки и церулоплазминовой медью (0,047 мкг меди содержится в 1 мг церулоплазмина).

Нормальные значения нецерулоплазминовой меди – меди связанной с сывороточным альбумином, аминокислотами или транскупреином лежит в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с БВ уровень нецерулоплазминовой меди значительно повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.

Биопсия печени. При обычном морфологическом исследовании специфические изменения не определяются. Гистохимическое исследование, направленное на выявление медьсодержащих веществ, например, окрашивание рубеановой кислотой или роданином или орсеином позволяет качественно определить повышенное содержание меди в ткани печени. Однако эти методики не обладают достаточной чувствительностью. В качестве диагностического метода используется определение количественного содержания меди в печени. Нормальное содержание меди в ткани печени 15-55 мкг на 1г сухого вещества ткани печени. У пациентов с БВ эти значения увеличены и колеблются от 250 до 3000 мкг/г. Тест является дополнительным в диагностике БВ. При развитии цирроза печени выявляются ложные дольки с фиброзными тяжами вокруг них. Могут также наблюдаться гликогеновая вакуолизация ядер гепатоцитов, отложение темного пигмента в отдельных гепатоцитах. У больных циррозом печени, обусловленным БВ, не отмечено увеличения частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Включение изотопа меди в ЦПЛ. Тест не применяется как скрининг и обычно проводится для подтверждения диагноза в сложных для диагностики случаях.

Генетическое исследование. Применение ДНК маркеров позволяет с высокой точностью установить диагноз БВ. Однако генетическое исследование имеет значительные ограничения, в числе которых высокая стоимость методики и значительная вариабельность мутаций гена БВ. В настоящее время это исследование проводится у детей, чьи близкие родственники страдают БВ, и когда стандартные тесты не дают однозначного ответа за или против диагноза БВ. Если дефектный ген выявляется в гомозиготном состоянии, то проводят лечение медь-хелатирующими препаратами, которое может быть начато в возрасте трех лет и старше.

Лечение.

Диета. Назначают диету, направленную на уменьшение поступления меди в организм:

• исключаются продукты с высоким содержанием меди,

• используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди (0,2 ppm);

• исключается использование нетестированной воды и несмягченной воды.

Лекарственная терапия. Проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза БВ или выявления гомозиготного носительства дефектного гена, и служит залогом увеличения выживаемости. Необоснованное прекращение лечения может привести к необратимым изменениям с развитием летального исхода.

D-пеницилламин. В 1955 г. Walsche предложил использование аминокислотного деривата, идентифицированного в моче больных, получавших пенициллин, для лечения БВ. До сих пор этот препарат остается средством выбора и "золотым стандартом" в лечении БВ.

D-пеницилламин оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: образует хелатные комплексы с медью, которые выделяются с мочой; индуцирует синтез металлотионейнов и перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние. Другими механизмами действия D-пеницилламина служат ингибирование синтеза коллагена, увеличение внутриклеточного уровня редуцированного глутатиона, уменьшение воспалительной реакции. Препарат рекомендуется принимать натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает его абсорбцию.

Учитывая то, что D-пеницилламин оказывает антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо добавлять витамин В6 в дозе 25 мг в день внутрь.

Схема лечения D-пеницилламином. Начальная фаза (до одного года). До начала лечения необходимо исследовать 24-х часовую экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата составляет 250–500 мг в день, разделенная на 4 приема. Затем дозу постепенно увеличивают до 1–2 г в день (каждые 7 дней на 250 мг), пока экскреция меди с мочой не повышается до значений 2000–5000 мкг за 24 ч. Дозы, превышающие 2 г в день, требуются редко. После достижения клинического улучшения, которое наступает в течение нескольких месяцев от начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой переходят на поддерживающую терапию. В течение первых 2 месяцев лечения каждые 2 недели, далее ежемесячно в течение полугода контролируют клинический анализ крови (количество форменных элементов) и мочи (величина протеинурии).

Поддерживающая терапия. Поддерживающие дозы составляют 0,75–1,25 г в день. Экскреция меди с мочой падает до 500–1000 мкг в 24 ч. Ежегодно проводится исследование колец Кайзера-Флейшера в щелевой лампе. При адекватном лечении происходит уменьшение и полное их исчезновение у 80% больных через 3–5 лет после начала лечения.

Триентин используется с 1969 г. как альтернативный медь-хелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство из побочных эффектов D-пеницилламина исчезает. Дозы триентина составляют 1–2 г в день, разделенных на 3 приема. Препарат принимается натощак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия.

Тетратиомолибдат рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время имеются ограниченные данные о клиническом использовании этого препарата. Механизм действия этого препарата – образование комплексов с медью в ЖКТ и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Суточная доза составляет 120–200 мг. В качестве побочных эффектов описано угнетение костномозгового кроветворения.

Цинк. Использование цинка при БВ основано на его способности увеличивать синтез металлотионейна в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает перевод меди в нетоксичное состояние. Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка составляют 150 мг в день, разделенных на два-три приема. Препарат назначается между приемами пищи. Цинк относительно безопасен, из побочных эффектов наиболее частыми являются расстройства со стороны ЖКТ и головная боль. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и как поддерживающая терапия у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медь-хелатирующими препаратами.

Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени при БВ являются ФПН, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией, а также прогрессирование печеночной недостаточности при хроническом гепатите или циррозе печени, не корригирующейся медикаментозно. Показатели однолетней выживаемости после трансплантации составляют около 80%.

Генная терапия. В последние годы обсуждается вопрос о возможности замещения в печени дефектного гена БВ нормальным. Однако ввиду значительных технических трудностей этот вопрос остается пока предметом дискуссии.