Стадии фиброза печени при насг

1-я стадия	Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный
2-я стадия	1-я стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз
3-я стадия	Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный
4-я стадия	Цирроз печени

Диагностика.

Лабораторные данные. Наиболее часто выявляется повышение активности сывороточной АЛАТ в 2-3 раза и АСАТ в 2-10 раз по сравнению с нормой. Оценка соотношения АСАТ/АЛАТ не позволяет провести различия между алкогольным гепатитом и НАСГ. Соотношение АСАТ/АЛАТ, превышающее «3», обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше «1» - у 40 % пациентов. Нормальная активность аминотрансфераз не исключает наличия стеатоза печени и НАСГ.

Гипербилирубинемия, в пределах 25 - 35 ммоль/л, имеет место в 12% - 17% случаев, чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочной фосфатазы умеренно повышена у 40% - 60% пациентов. Нарушение белковосинтетической функции печени малохарактерно для НАСГ. При мелкокапельном стеатозе может наблюдаться снижение протромбинового индекса.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 13% - 30% больных, антитела к ядерному антигену в титре 1:40 - 1:320 – у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) выявляется примерно у 20% больных. В группе пациентов с избыточным весом нарушения липидного обмена обнаруживаются более чем в половине случаев. Характерно, что при гипертриглицеридемии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолестеринемии.

У 30-60% больных НАСГ возможно повышение активности ЩФ и ГГТП, обычно не более чем до 2 норм. Более того, в клинических исследованиях повышение ГГТП более чем в 2 раза выше нормы считается критерием исключения НАСГ.

Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны.

Инструментальные методы обследования.

Инструментальные методы (УЗИ и компьютерная томография) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии.

Радионуклидное сканирование с коллоидом серы, меченным ^99mTc, позволяет визуализировать очаговый стеатоз как дефекты накопления изотопа.

С помощью методов визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом печени и НАСГ.

С помощью ФГДС исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени.

Биопсия печени проводится при наличии показаний.

Клиника.

Главная особенность НАЖБП и НАСГ – это малосимптомность. Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет 50 лет.

Чаще всего болезнь выявляется случайно на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическим синдромом.

Нередко повышение активности трансаминаз или "бессимптомная" гепатомегалия выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, при желчнокаменной болезни (10-15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5-13%). Инсулин-независимый сахарный диабет обнаруживается у 25% - 75% пациентов.

Симптомы НАЖБП неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. У большинства пациентов симптомы, характерные для заболеваний печени, могут отсутствовать. Астения - наиболее частый симптом, выявляемый у пациентов с НАСГ. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обморока, гипотензии, шока (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении туморнекротизирующего фактора).

Весьма характерной составляющей клинической картины НАЖБП является наличие симптомокомплекса дисфункции желчевыводящих путей - до 30% больных НАСГ предъявляют жалобы на боли, дискомфорт в правом подреберье, связанные с приемом пищи.

Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ (65%-80%), - женщины, и большинство из них имеет избыточную массу тела, на 10-40% превышающую идеальную (ИМТ >30 кг/м²). Индекс массы тела выступает как единственный независимый фактор для оценки степени жировой инфильтрации печени.

Гепатомегалия выявляется более чем у половины (50-75%) больных. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, «печеночные знаки» выявляются редко.

Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения.

Дифференциальный диагноз.

Клинико-биохимические маркеры НАЖБП недостаточно специфичны. Программа обследования пациента направлена на исключение других заболеваний печени:

• Исключить вирусную инфекцию (исследовать маркеры вирусных гепатитов);

• Исключить болезнь Вильсона-Коновалова (исследовать уровень церулоплазмина крови);

• Целесообразно исключить врожденную недостаточность альфа-1-антитрипсина;

• Исключить идиопатический (генетический) гемохроматоз (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);

• Исключить аутоиммунный гепатит (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследование антимитохондриальных антител и LKM-I).

Основой диагностики НАЖБП служит морфологическое исследование печени, однако, без учета данных анамнеза (исключения употребления пациентом алкоголя в гепатотоксической дозе - более 20 мл этанола в сутки) по гистологической картине невозможно провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ.

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.

Диагностика первичного НАСГ требует исключения воздействия лекарств, обладающих способностью индуцировать вторичный НАСГ.

Стойкое двукратное повышение трансаминаз в крови на фоне лечения больного амиодароном требует проведения пункционной биопсии печени.

При повышении активности сывороточных трансаминаз у пациента, получающего метотрексат, дозу препарата следует уменьшить, с последующим временным прекращением приема, если уровень ферментов не нормализуется. Необходимо обсудить вопрос о биопсии печени перед возобновлением терапии.

Однако представления о дифференциальной диагностике НАЖБП в последнее время претерпевают значительные изменения, поскольку возможно сочетание HBV-инфекции и НАЖБП, аутоантитела в 10-25% случаев определяются у больных НАСГ.

Таким образом, при наличии у пациента метаболического синдрома и криптогенного поражения печени диагноз НАЖБП является наиболее вероятным.

Лечение.

Не разработано строгих схем ведения пациентов с НАЖБП. При выборе лечебного подхода учитывается наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия - основные состояния, ассоциированные с развитием НАЖБП и соответственно, лечение и/или профилактика этих состояний приводят к улучшению течения заболевания печени. Отмечено, что коррекция основных проявлений метаболического синдрома (уменьшение степени ожирения, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии) сочетается с позитивной динамикой функциональных печеночных тестов.

Диетические мероприятия: постепенное, умеренное похудание наиболее эффективно в случаях развития НАЖБП на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. Однако резкое похудание может вести к ухудшению течения болезни.

Принципы лечения больных НАЖБП основываются на необходимости активного лечения только пациентов с прогрессирующим течением или высоким риском прогрессии заболевания.

Очевидно, что большая часть пациентов с НАЖБП характеризуется мягким, благоприятным течением болезни. Таким пациентам показана терапия, сочетающая в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномодуляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность, а также направленная в основном на купирование проявлений дискинезии желчевыводящих путей.

Возможно применение гепатопротекторов: урсосана (урсодеоксихолевой кислоты) в дозе 10 - 15 мг/кг/день, эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н, эссливер форте) по 2 капсулы 2-3 раза в день от 2 до 6 месяцев, силимарина, карсила и комбинированного препарата "гепабене".

Многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии снижения веса на состояние печени, весьма противоречивы: быстрое снижение веса закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. Снижение же веса на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери веса нередко снижается или даже становится нормальной, в то время как гистологически отмечается яркое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление, перицеллюлярный фиброз) состояния печени, кроме, степени стеатоза. Безопасным, но эффективным является снижение веса не более 1,6 кг/нед, что достигается при суточном калораже 25 кал/кг/сут и активных физических упражнениях.

Пациентам с гиперлипидемиями показано наблюдение и возможна специфическая липидснижающая терапия. Изучение гиполипидемической терапии выявило ее малоэффективность в отношении НАЖБП: назначение статинов (розувастатин, аторвастатин, симвастатин) и/или фибратов (ципрофибрат, фенофибрат) приводит к нормализации трансаминаз у части пациентов, не сопровождающееся достоверными гистологическими изменениями. Вместе с тем, следует помнить, что прием препаратов этих групп может сопровождаться повышением АЛАТ, АСАТ, ЩФ, ГГТП, а в редких случаях- появлением желтухи и развитием гепатита.

Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБ. Это послужило предпосылкой к изучению эффективности применения инсулиновых сенситайзеров (метформина и росиглитазона) при НАЖБП. Описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела.

Важное значение имеет выбор антигипертензивного препарата, который не только должен эффективно снижать высокий уровень АД, но и уменьшать инсулинорезистентность и симпатическую активность, улучшать метаболизм глюкозы, не оказывать отрицательного влияния на другие виды обмена. Среди препаратов выбора можно назвать: ингибитор АПФ лизиноприл (даприл), антагонист рецепторов ангиотензина II кандесартан (атаканд), бета-адреноблокатор метопролол сукцинат (беталок зок), тиазидоподобный диуретик индапамид (индап, арифон).

Хирургические методы. Как показали специальные исследования, у пациентов с массой тела 175% от идеальной, до проведения гастропластики по поводу ожирения НАСГ выявлялся в 73% случаев; спустя год после операции - в 40% случаев. Уменьшалась выраженность воспалительных изменений в печени. Снижение веса в течение года после операций подобного рода наблюдается у 12% - 42% пациентов. Наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на наблюдающееся снижение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и фиброзных изменений в печени.

В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может потребоваться проведение ортотопической трансплантации печени.

Прогноз.

Течение крупнокапельного стеатоза печени с явлениями стеатогепатита обычно относительно доброкачественное. При мелкокапельном стеатозе темпы прогрессирования поражения печени выше, прогноз более серьезный.

Спонтанное улучшение гистологической картины печени спустя 3,5 года отмечено у 3% больных, прогрессирование воспалительных изменений и фиброза печени у 5-38%, декомпенсация печеночной функции развилась у 2% пациентов. Прогрессирование до стадии цирроза печени отмечено в 15% случаев (при алкогольном гепатите – у 38% - 50% пациентов за тот же период).

5- и 10-летняя выживаемость пациентов с НАСГ составила 67 и 59% соответственно (38 и 15% - для пациентов с алкогольным гепатитом).

Среди наиболее значимых факторов в отношении предсказания риска прогрессирования фиброза печени с исходом в цирроз выделены: пожилой возраст, тучность, сахарный диабет, соотношение активности АСАТ/АЛАТ > 1. Пациентам, имеющим эти факторы риска, наиболее целесообразно проводить биопсию печени для оценки активности процесса. При сочетании вирусного гепатита С со стеатозом печени у пациентов с избыточной массой тела темпы прогрессирования фиброзных изменений в печени повышены.