Болезни печени

Морфо-функциональная характеристика печени

Печень является многофункциональным органом, выполняя в организме различные функции. Во внутриутробном периоде печень служит органом кроветворения, в постнатальном периоде является депо крови и антианемического фактора. Это важнейший орган выработки тепла в организме. Печень образует желчь, играющую важную роль в процессах пищеварения, обмена железа, экскреции различных веществ. В печени инактивируются токсины и яды, а также ряд лекарственных веществ (путем окисления, присоединения к ним других молекул или молекулярных групп- сульфатов, глюкуроновой кислоты или аминокислот либо путем депонирования или выделения с желчью). В печени разрушается ряд гормонов и, следовательно, прекращается их деятельность на органы и ткани. Печень активно участвует в обмене белков, жиров, углеводов, а также в обмене воды и в обмене витаминов, являясь их депо или обеспечивая их метаболизм. Печень – депо микроэлементов: железа, меди и др. В печени образуются вещества, участвующие в свертывании крови и в деятельности антисвертывающей системы. Печень является важным органом ретикулоэндотелиальной (лимфоретикулогистиоцитарной) системы.

Таким образом, печень представляет собой сложный орган с метаболической, экскреторной и защитной функциями в организме.

С клинической точки зрения интерес представляют такие структурные элементы гепатобилиарной системы, как гепатоциты; желчные протоки; клетки, выстилающие синусоиды (эндотелиальные клетки, веретенообразные клетки Купфера, перисинусоидальные жиросодержащие клетки, редкие pit-клетки); внеклеточный матрикс. Для нормальной работы печени чрезвычайно важно также ее кровоснабжение. Перечисленные структурные компоненты печени при ее болезнях обычно вовлекаются в патологический процесс определенным образом, часто с характерными клиническими и биохимическими проявлениями.

Клинические проявления при нарушениях функции печени весьма разнообразны. Некоторые патологические симптомы характерны для хронических заболеваний, другие выявляются как при острых, так и при хронических заболеваниях печени.

Желтуха – пожелтение кожи, склер и других тканей, связанное с чрезмерным количеством билирубина в крови. Желтушность склер и кожи становится очевидной при уровне билирубина, превышающем 3 мг/дл.

Метаболизм билирубина. Билирубин является продуктом превращений гемоглобина и, в значительно меньшей степени, гем-содержащих ферментов. Основная часть билирубина (до 95%) образуется при разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе, в процессе чего гем поступает в эндоплазматический ретикулум макрофагальных клеток и распадается под действием гем-оксидазы. Билирубин высвобождается в кровь и связывается с альбумином (неконъюгированный или непрямой билирубин). Эта форма билирубина растворяется только в жирах, не проходит через почечный фильтр и, соответственно, не появляется в моче.

Молекулы неконъюгированного билирубина захватываются переносчиками транспортных систем, локализованных в мембранах гепатоцитов, и передаются внутриклеточным белкам-лигандам. В гепатоците осуществляется процесс конъюгирования билирубина ферментом уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой до диглюкуронида и, в меньшей степени, до моноглюкуронида. Конъюгирование превращает билирубин в водорастворимое соединение, которое может появляться в моче. В ряде случаев конъюгированный билирубин не выявляется в моче. Этот феномен обусловлен частичным связыванием билирубин-глюкуронидов с альбумином плазмы и объясняет отставание разрешения желтухи в период выздоровления у пациентов с острыми заболеваниями печени.

Молекулы конъюгированного билирубина активно переносятся через каналикулярную мембрану в желчь, а затем попадают в тонкую кишку. В дистальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке билирубин гидролизуется бета-глюкуронидазами до неконъюгированной формы, которая превращается под действием кишечной микрофлоры в бесцветный уробилиноген. Небольшое количество уробилиногена реабсорбируется и вступает в кишечно-печеночную (энтерогепатическую) циркуляцию, т.е. вновь захватывается гепатоцитами и экскретируется в желчь. При повреждении печени уробилиноген может появляться в моче. Уробилиногены или их пигментированные дериваты уробилины экскретируются с калом.

Появление билирубинурии указывает на увеличение содержания в крови конъюгированного (прямого) билирубина. Обнаружение уробилиногена в моче является свидетельством диффузного поражения печени или желудочно-кишечного кровотечения (нарушение захвата уробилиногена из крови) или гемолиза (повышенное образование билирубина). Отсутствие уробилиногена в моче у больных с желтухой является следствием блокады энтерогепатической циркуляции желчных пигментов и встречается при полной обструкции общего желчного протока.

Для развития желтухи основными являются следующие факторы:

• избыточное накопление билирубина в гепатоците;

• нарушение захвата билирубина и его транспорта в гепатоците;

• дефект связывания билирубина;

• дефект каналикулярной экскреции билирубина в желчь или обструкция основных желчных протоков, препятствующая его поступлению в тонкую кишку.

Выделяют 3 типа желтухи:

• Надпеченочная (характерно изолированное повышение билирубина);

• Печеночная (острая и хроническая);

• Холестатическая (с расширением или без расширения желчных протоков).

Надпеченочная желтуха. Возможные причины: гемолиз, нарушение метаболизма билирубина (синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона). Признаки: желтуха имеет лимонный оттенок, повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной (непрямой) фракции; значения сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы нормальны, в моче билирубин не определяется.

Печеночная желтуха обычно развивается быстро: окраска кожи, склер, тканей имеет оранжевый оттенок; субъективно выражены слабость и недомогание, имеется печеночная недостаточность различной степени. В крови повышен уровень сывороточных трансаминаз, снижены альбумин и факторы свертывания крови.

Холестатическая (подпеченочная) желтуха обусловлена нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Основной симптом – кожный зуд; длительно сохраняется удовлетворительное самочувствие (см. также «Холестаз»).

Клинико-лабораторные варианты гипербилирубинемии.

1. Неконъюгированная гипербилирубинемия (уровень билирубина, как правило, менее 5 мг/дл) сопряжена с избыточной продукцией и доставкой в печень таких количеств билирубина, которые превышают ее способность акцептировать и конъюгировать его, например, при гемолизе, неэффективном эритропоэзе, резорбции гематом. Известна идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия (синдром Жильбера), связанная с дефектом захвата и хранения билирубина в печени.

2. Конъюгированная гипербилирубинемия имеет следующие варианты:

1. Врожденная: синдромы Дабина-Джонсона и Ротора.

2. Холестатическая:

а) внутрипеченочный холестаз (цирроз печени, гепатит, первичный билиарный цирроз, лекарственно индуцированный гепатит),

б) внепеченочный холестаз (обструкция желчевыводящих путей в результате холедохолитиаза, доброкачественных стриктур крупных желчных протоков, атрезии желчных протоков, новообразований гепато-билиарной системы, склерозирующего холангита).

3. Гипербилирубинемия с очень высоким уровнем билирубина. Концентрация билирубина более 30 мг/дл обычно указывает на сочетание гемолиза с диффузным поражением печени или с обструкцией желчевыводящих путей. У таких больных экскреция с мочой конъюгированного билирубина предупреждает еще большее накопление билирубина в крови.

Концентрация билирубина более 60 мг/дл может наблюдаться у больных с гемоглобинопатиями (например, при серповидно-клеточной анемии), на которые наслаивается острый гепатит, или обструкция желчевыводящих путей.

Дифференциальный диагноз изолированного повышения сывороточного билирубина представлен в таблице 20.

Таблица 20

Изолированное повышение сывороточного билирубина

Тип	Диагностические критерии
Неконъюгированная желтуха
Гемолиз	Тест Кумбса. Кривая Прайс-Джонса. Осмотическая резистентность эритроцитов Спленомегалия. Динамика крови. Ретикулоцитоз.
Синдром Жильбера	Семейный характер. Сывороточный билирубин повышается при голодании, снижается после приема фенобарбитала. Нормальные результаты печеночной биопсии, но редуцирован фермент, конъюгирующий билирубин. Сывороточные трансаминазы нормальны.
Синдром Криглера-Найяра, тип 1	Отсутствует конъюгирующий фермент в печени. Отсутствует ответ на фенобарбитал. Обычно смерть наступает на 1 -м году жизни от ядерной желтухи.
Синдром Криглера-Найяра, тип 2	Отсутствие или дефицит конъюгирующего фермента в печени. Ответ на фенобарбитал.
Конъюгированная желтуха
Синдром Дабина-Джонсона	При биопсии меланиноподобные пигменты, морфологически – «черная печень», при холецистографии не контрастируется желчный пузырь, в моче копропорфирин 1.
Синдром Ротора	Нормальная гистологическая картина печени, нормальная холецистограмма, уробилиноген в моче

Холестаз – клинический и биохимический синдром, развивающийся в результате нарушения оттока желчи и уменьшения количества желчи, поступающей в 12-перстную кишку. Термин «холестаз» предпочтительнее термина «обтурационная (механическая) желтуха», поскольку механическая обструкция не всегда имеет место.

Блок транспорта желчи может находиться где-то между гепатоцитом и ампулой фатерова соска, что позволяет подразделять холестаз на внутрипеченочный и внепеченочный. Выделяют острый (например, индуцированный лекарственными препаратами) и хронический (например, обусловленный первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом) холестаз.

В основе внутрипеченочного холестаза может лежать нарушение секреции желчи гепатоцитом (гепатоцеллюлярный холестаз) или повреждение внутрипеченочных желчных протоков, вызывающее развитие синдрома исчезающих желчных протоков.

К основным клиническим симптомам острого и хронического холестаза относятся: кожный зуд, может быть желтуха, мальабсорбция пищевых жиров и жирорастворимых витаминов.

При хроническом холестазе отмечаются сопутствующие клинические симптомы: печеночная остеодистрофия - проявляется болью в костях и частыми переломами; ксантомы и ксантелазмы; плохая адаптация к темноте; мозжечковая атаксия и дисфункция задней части ствола мозга; геморрагический синдром.

К внепеченочным эффектам холестаза относятся: снижение сосудистого сопротивления и сердечного выброса, острая почечная недостаточность, нарушения в свертывающей системе крови и развитие геморрагий, плохое заживление кожных ран с повышенным риском развития септических состояний. Они могут существовать латентно и проявляться при стрессовых для больного ситуациях (хирургические манипуляции, кровопотеря, дегидратация и др.).

Диагностика. Биохимические изменения: повышение в сыворотке крови уровней гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфотазы (ЩФ), желчных кислот, билирубина, общего холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкой плотности. В моче может обнаруживаться конъюгированный билирубин.

Дифференциальный диагноз. Основная цель дифференциальной диагностики - отличить внутрипеченочную форму от внепеченочной. Дополнительные методы диагностики включают УЗИ, ЭРХПГ, биопсию печени.

При внутрипеченочном холестазе дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями:

• Вирусный гепатит (типичное начало, наличие маркеров вирусов гепатита А, В, С);

• Алкогольный гепатит (алкогольный анамнез; увеличенная, болезненная при пальпации печень; телеангиэктазии; характерные гистологические изменения при биопсии);

• Лекарственное поражение печени (анамнез; появление симптомов, в среднем, спустя 6 недель после приема препарата; характерные гистологические изменения при биопсии).

При указанных выше заболеваниях развивается гепатоцеллюлярный холестаз. Билиарный холестаз чаще встречается при следующих заболеваниях:

• Первичный билиарный цирроз (у лиц женского пола; кожный зуд, наличие антимитохондральных антител – АМА, повышение уровня IgM).

• Первичный склерозирующий холангит (у лиц мужского пола, частая ассоциация с язвенным колитом или болезнью Крона, характерные изменения при ЭРХПГ, наличие перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител – p-ANCA и антител к лактоферрину).

Лечение внутрипеченочного холестаза. Препаратом выбора для лечения является урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Помимо симптоматического эффекта на кожный зуд, урсосан является средством патогенетического лечения большинства заболеваний, протекающих с синдромом холестаза.

Из других препаратов антихолестатическим действием обладают адеметионин (гептрал, гептрол), холестерамин и колестипол (в настоящее время в РФ не зарегистрованы), фенобарбитал, рифампицин, антигистаминные препараты.

К общим немедикаментозным мероприятиям относятся: обтирание тела слабо разведенным раствором винного спирта, ментоловые растирания, влажные обертывания, протирание кожи раствором димедрола.

Желчегонные средства малоэффективны, к тому же они способны усиливать холестаз.

При подпеченочном холестазе в плане дифференциальной диагностики следует учитывать: желчно-каменную болезнь (ЖКБ), карциному поджелудочной железы и ампулы фатерова соска, описторхоз, инфекционное поражение основных желчных протоков.

Лечение внепеченочного холестаза наиболее успешно при известной этиологии заболевания. В зависимости от причины оно заключается в удалении камня, резекции опухоли, дегельминтизации. При невозможности радикального лечения решают вопрос о восстановлении дренажа желчи.

Болевой синдром. Боли при заболеваниях печени локализуются в области правого подреберья, иногда в эпигастральной области и в зависимости от вызывающих причин имеют различный характер. При быстром и значительном увеличении печени, ведущем к растяжению глиссоновой капсулы, характерны длительные, тупые, ноющие боли или ощущение тяжести, давления, распирания в области правого подреберья. Возможна иррадиация в правое плечо, правую лопатку, межлопаточное пространство.

Приступообразный характер боли характерен для желчной (печеночной) колики.

В отношении болезненности печени отмечается гипердиагностика, что обусловлено тревожным состоянием пациента во время пальпации. Истинная болезненность лучше всего выявляется при поколачивании по правой реберной дуге. Боль чаще ощущается при остром вирусном гепатите, венозном застое и злокачественном поражении печени.

Диспепсический синдром чаще связан с дефицитом поступления в кишечник желчных кислот и может проявляться снижением аппетита, неприятным вкусом во рту, отрыжкой, тошнотой, рвотой, метеоризмом, расстройством стула (запоры или поносы).

Астенический синдром имеет разнообразные проявления: общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и настроения, эмоциональная лабильность, раздражительность и другие.

Гепатолиенальный синдром: гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение печени указывает на ее первичное или вторичное поражение, но отсутствие гепатомегалии не исключает наличия патологии печени. Диагностируется увеличение печени и селезенки при общем осмотре пациента: перкуссия и пальпация и подтверждается объективными диагностическими исследованиями - УЗИ, компьютерная томография и другими.

Значительное увеличение селезенки обычно сопровождается повышением ее функции – гиперспленизм, что может проявляться изменениями в общем анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и геморрагическими проявлениями.

Портальная гипертензия. Портальная гипертензия – это увеличение давления в портальной (воротной) вене. В норме портальное давление составляет 5-10 мм. рт.ст. Портальная гипертензия возникает при давлении, превышающем 12 мм. рт.ст. Объем крови, проходящий по воротной вене в печень в норме 1,0-1,5 л/мин.

При росте портального давления градиент между портальным давлением и давлением в нижней полой вене увеличивается и становится более 2-6 мм рт.ст. Повышение сопротивления портальному кровотоку приводит к образованию портосистемных коллатералей.

Клинические последствия портальной гипертензии - это варикозно-расширенные вены (гастроэзофагеальные, аноректальные, ретроперитонеальные и другие), портальная гипертензионная гастропатия, «голова Медузы», асцит, застойная спленомегалия, печеночная энцефалопатия.

Следует помнить, что помимо цирроза печени существуют множество других причин портальной гипертензии. Классификация портальной гипертензии основана на локализации блока портального кровотока. Выделяют надпеченочную, внутрипеченочную и подпеченочную формы.