Лікарські речовини – похідні гідразиду ізонікотиновоі кислоти

Піридин не застосовується в медицині через високу токсичність, але багато його похідних є не тільки лікарськими препаратами, але і служать джерелом одержання цілого ряду синтетичних лікарських засобів. Ядро піридину входить до складу ряду природних сполук, наприклад алкалоїдів, вітамінів.

γ-Піридинкарбонова кислота (ізонікотинова) стала основою для створення цінних лікарських препаратів протитуберкульозної дії, наприклад, фтивазиду, салюзиду тощо.

Піридин має сильну бактерицидну дію, але внаслідок високої токсичності не може застосовуватись в медицині. Введення в піридинове кільце карбоксильної групи значно знижує його токсичність, тому β-піридинкарбонова (нікотинова) кислота відома як вітамін РР і використовується в медицині для лікування пелагри. Великий інтерес для медицини являють похідні γ-піридинкарбонової (ізонікотинової) кислоти, які є цінними хіміотерапевтичними засобами проти туберкульозу. Необхідно було створити такі речовини, які б не тільки гальмували розвиток туберкульозної мікобактерії, але і могли б паралізувати токсичну дію продуктів її розпаду і стимулювати захисні сили організму. Таким препаратом виявився гідразид ізонікотинової кислоти «тубазид», який зараз називають ізоніазидом.

Препарат є фармакопейним. Але при довгому застосуванні, внаслідок розвитку стійкості збудника туберкульозу до дії даного препарату, протитуберкульозна активність його послаблюється. Крім того, недоліком препарату є порівняно висока токсичність, що проявляється в появі небажаних побічних явищ (дія на центральну нервову систему, алергія тощо).

Токсичність препарату зумовлена в основному наявністю вільної аміногрупи в гідразиновому залишку молекули. В зв’язку з цим було одержано багато похідних гідразиду ізонікотинової кислоти, в яких гідроген аміногрупи заміщався на залишки різних органічних кислот: оцтової, бензойної, фталевої, янтарної, малеїнової та ін. Одержані речовини мали бактеріостатичну активність, але нижчу, ніж у ізоніазиду. Подальші пошуки похідних гідразиду ізонікотинової кислоти привели до отримання сполук, які, зберігаючи високу хіміотерапевтичну активність гідразидів, мали меншу токсичність. Це продукти конденсації ізонікотилгідразиду з ароматичними альдегідами, тобто вони є ізонікотиноїлгідразонами. Широке застосування в медичній практиці набули фтивазид, салюзид, ізоніазид. Ці препарати є фармакопейними.

Фтивазид Салюзид

За фізичними властивостями ізоніазид (тубазид) є білим кристалічним порошком без запаху, гіркуватого смаку. Легко розчиняється у воді, важко в спирті, мало розчинний в хлороформі, нерозчинний в ефірі.

Внаслідок наявності в молекулі ізоніазиду залишку гідразину він має відновні властивості, які використовуються для підтвердження тотожності препарату (реакція срібного дзеркала, реакція з купруму сульфатом).

Наявність піридинового циклу в препараті підтверджується реакцією з 2,4-динітрохлорбензолом. Як нефармакопейні реакції можна назвати реакцію з нітропрусидом натрію в лужному середовищі; при цьому з’являється інтенсивно цегляне забарвлення, яке переходить при додаванні НСІ у вишневе, а потім в жовте (карбонільна група); кольорові осади з комплексними кислотами – фосфорно молібденовою, фосфорно вольфрамовою (третинний азот піридинового циклу).

В препараті можливі домішки сульфатів, хлоридів, важких металів, арсену. Останній є недопустимою домішкою.

Методи кількісного визначення можуть бути різні, але частіше всього використовують титриметричні окисно-відновні методи, оскільки ізоніазид легко окислюється і сам проявляє відновні властивості.

ДФ Х рекомендує йодометричний метод. Міжнародна фармакопея пропонує броматометричний метод визначення ізоніазиду. Для кількісного визначення препарату можна застосовувати метод кислотно-основного титрування в неводних середовищах, використовуючи основні властивості піридину. Наважку препарату титрують хлорною кислотою в середовищі льодяної оцтової кислоти.

Можна застосовувати для кількісного визначення фотоколориметричний метод, використовуючи кольорові реакції на ізоніазид.

Фтивазид (ізонікотиноїлгідразон 3-метокси-4-оксибензальдегіду). В промисловості синтезують за схемою: гідразину сульфат обробляють кальцію оксидом при температурі 80°С. При цьому утворюється гідразингідрат, який ацилюється ізонікотиновою кислотою. Одержаний ізоніазид конденсується з ваніліном з утворенням фтивазиду:

H₂N – NH₂ · H₂SO₄ + CaO → H₂N – NH₂ · H₂O + Ca SO₄

Фтивазид – дрібнокристалічний порошок світло-жовтого кольору з слабким запахом ваніліну.

Препарат малорозчинний у воді, спирті, легко розчинний в льодяній оцтовій кислоті, мінеральних кислотах( внаслідок основних властивостей третинного нітрогену) і лугах (за рахунок фенольного гідроксилу).

Таким чином фтивазид має амфотерні властивості. На цій властивості ґрунтуються реакції, які підтверджують його тотожність: спиртовий розчин препарату, який має світло-жовтий колір, від додавання лугу набуває оранжево-жовтого забарвлення. Якщо до цього розчину додавати по краплинах НСІ, забарвлення світлішає, а при надлишку кислоти відновлюється попередній колір.

При нагріванні препарату з розведеними мінеральними кислотами відчувається запах ваніліну (продукт гідролізу фтивазиду).

3 камфорою фтивазид дає фіолетове забарвлення, з 2,4-динітрохлорбензолом – жовтувато-буре забарвлення (реакція на піридиновий цикл).

В препараті можуть бути домішки гідразиду ізонікотинової кислоти, який можна визначити розчином NаNО₂ в кислому середовищі. Нітрит буде окислювати залишок гідразину в молекулі, при цьому утвориться азид ізонікотинової кислоти. ДФ X вимагає, щоб після додавання до препарату нітриту натрію проба, взята через 3 хв., давала синє забарвлення на йодкрохмальному папірці. Це свідчить про відсутність домішок гідразиду ізонікотинової кислоти, тому що NаNО₂ у цьому випадку залишається не витраченим і виявляється йодкрохмальним папірцем.

Кількісний вміст фтивазиду ДФ X рекомендує визначати методом нейтралізації в неводних середовищах, враховуючи основні властивості препарату. Наважку фтивазиду титрують хлорною кислотою в середовищі льодяної оцтової кислоти з індикатором кристалічним фіолетовим.

Для кількісного визначення фтивазиду можна використовувати йодометричний метод, який ґрунтується на окисненні гідразину розчином КJО₃ після кислотного гідролізу препарату. Титрування розчином йодату ведуть до зникнення рожевого забарвлення хлороформного шару (хлороформ додають в кінці титрування.)

Фтивазид є активним хіміотерапевтичним засобом , який діє на збудника туберкульозу. При туберкульозному менінгіті фтивазид застосовують разом з стрептоміцином. Фтивазид застосовується також при туберкульозному вовчку.

Салюзид (ізонікотиноїлгідразон 2-карбокси-3,4-диметоксибензальдегіду):

Дрібнокристалічний порошок жовто-зеленого кольору. Плавиться при температурі 196-203°С. Майже нерозчинний у воді та ефірі. Легко розчиняється в лугах (за рахунок карбоксильної групи) і в мінеральних кислотах (за рахунок основних властивостей третинного нітрогену). Препарат має слабкий неприємний запах.

З калію біхроматом при наявності сульфатної кислоти препарат забарвлюється в рубіново-червоний колір, одночасно спостерігається виділення азоту.

Після нейтралізації лугом салюзид дає з СиSО₄ осад зеленого кольору, а з Со(NO₃)₂ – осад жовто-рожевого кольору.

При нагріванні препарату з реактивом Фелінга утворюється червоний осад Си₂О. 3 1-хлор-2,4-динітробензолом та з фосфорномолібденовою кислотою салюзид реагує аналогічно ізоніазиду.

Кількісно визначають препарат методом нейтралізації при наявності метилового червоного. Випускається в порошку і таблетках по 0,5 г. Список Б.

Крім названих препаратів, якими лікують різні види туберкульозу, з похідних гідазидів ізонікотинової кислоти відомі ще такі: салюзид розчинний, іпразид, метазид.

Питання для самоконтролю

1. Чому піридин, маючи сильну бактерицидну дію, не застосовується в медицині?

2. Які похідні піридину є цінними протитуберкульозними препаратами?

3. Які препарати, похідні піридину, мають амфотерні властивості? Як ці властивості використовуються в фарманалізі?

4. Назвіть препарати ізонікотинової кислоти, які застосовують для лікування туберкульозу?

5. Яка функціональна група є спільною для протитуберкульозних препаратів?

6. Яка реакція тотожності є груповою для препаратів, похідних піридину?

7. При допомозі яких реакцій можна відрізнити фтивазид від ізоніазиду?

Тестові завдання

1. Структурна формула відповідає:

A) кокаїну;	B) анестезину;
C) новокаїну;	D) дикаїну.

2. Фармакопейним препаратом є похідні:

A) ПАБК;	B) ОАБК;
C) МАБК;	D) ПАСК.

3. З препаратів п-амінобензойної кислоти найбільш токсичним є:

A) новокаїн;	B) дикаїн;
C) кокаїн;	D) новокаїн амід.

4. Гідроксамова проба може бути застосована для ідентифікації:

A) резорцину;	B) тимолу;
C) новокаїну;	D) натрію бензоату.

5. Амідна група є в хімічній структурі:

A) тимолу;	B) тримекаїну;
C) фенілсаліцилату;	D) новокаїну.

6. Нітритометрія може бути використана для кількісного визначення:

A) новокаїну;	B) тимолу;
C) резорцину;	D) натрію саліцилату.

7. Утворення азобарвника з сіллю діазонію без попереднього гідролізу можливе для:

A) анестезину;	B) парацетамолу;
C) саліцилату натрію;	D) тимолу.