Новокаїн (Novocainum)

(N-диетиламіноетилового ефіру, п- амінобензойної кислоти гідрохлорид ).

Добування. Добувають з діетиламіноетанолу та хлорангідриду п- амінобензойної кислоти, які кип’ятять у дихлоретановому розчині:

О₂NС₆Н₄СОСІ + НОСН₂СН₂N(С₂Н₅)₂ → О₂NС₆Н₄СООСН₂СН₂N(С₂Н₅)₂ ·НСІ

Продукт конденсації відновлюють воднем при наявності нікелю як каталізатора. Наявність діетиламіноетанолового ланцюга в молекулі новокаїну, яка має основний характер, не тільки сприяє посиленню анестезуючої дії новокаїну в порівнянні з анестезином, але і забезпечує можливість утворення стійких водорозчинних солей. Розчинність новокаїну у воді дає можливість застосовувати його для ін’єкцій, що є його перевагою перед анестезином.

Властивості. Чистий новокаїн - безбарвні кристали або білий порошок, без запаху, гіркий на смак, викликає затерпання язика. Препарат легко розчиняється у воді. Водні розчини новокаїну гідрохлориду мають кислу реакцію.

Тотожність. Крім спільних з анестезином реакцій, для новокаїну характерні наступні:

1. Виділення основи новокаїну (олієподібної рідини) при дії на препарат лугу.

2. Знебарвлення розчину КMnО₄ внаслідок окиснення ароматичної аміногрупи. Цією реакцією відрізняється новокаїн від свого аналога за фармацевтичною дією - совкаїну.

Кількісне визначення препарату проводять методом нітритометрії (ДФ X) і іншими методами характерними для ефірів п-амінобензойної кислоти.

Новокаїн можна також визначити за наявною соляною кислотою – методом нейтралізації або аргентометрії.

Застосування. Новокаїн застосовують часто з адреналіном, який продовжує його дію завдяки судинно-звужуючому ефекту. Новокаїн застосовують для інфільтраційної та спинномозкової анестезії. При гіпертонії, спазмах судин, виразках шлунку, екземах тощо препарат вводять парентерально в дозах 1-20мл 0,25% -ного розчину. Препарат застосовують також для "новокаїнових блокад" та при атеросклерозі, ендартеріїті, бронхіальній астмі, гіпертонії. Для довготривалої анестезії (3-15 днів) застосовують розчин новокаїн-основи в персиковій олії. Зберігають за списком Б.

Близький за структурою до новокаїну новокаїнамід, який не є ефіром п-амінобензойної кислоти, а заміщеним амідом цієї кислоти. Тому фізіологічна дія препарату інша: він служить протиаритмічним засобом і застосовується при різних розладах серцевого ритму. Препарат є фармакопейним.

Новокаїнамід - кристалічний порошок білого або злегка кремуватого відтінку, без запаху, легко розчиняється у воді, спирті, важко — в ефірі. За рахунок ароматичної аміногрупи дає всі реакції, характерні для анестезину і новокаїну. Відрізняється реакцією з ванадатом амонію в присутності концентрованої сірчаної кислоти і при нагріванні (вишнево-червоне забарвлення).

Кількісно визначається методом нітритометрії і іншими методами характерними для ароматичних амінів. Випускається у вигляді 10% розчинів для ін’єкцій (внутрім’язово і внутрівенно) і у вигляді таблеток. Відноситься до списку Б.

Дикаїн (Dicainum)

Дикаїн - це гідрохлорид диметиламіноетилового ефіру п-амінобензойної кислоти. СН_З(СН₂)₃NН-С_бН₄- СОО-СН₂-СН₂-N(СНз)₂·НСІ.

Властивості. Дикаїн - білий кристалічний порошок без запаху, легко розчиняється у воді і спирті, важко в хлороформі, нерозчинний в ефірі.

Тотожність. Реакцією, яка відрізняє новокаїн від дикаїну є реакція з концентрованою нітратною кислотою. Якщо до розчину препарату добавитин конц. НNОз, то з’являється жовте забарвлення (на відміну від новокаїну). Якщо випарити такий розчин досуха і до залишку (3,5-динітродикаїн) додати декілька крапель спиртового розчину КОН, з’являється кроваве забарвлення (ДФX), обумовлене утворенням солі псевдонітрокислоти.

Якщо до водного розчину препарату додати лугу, випадає білий осад дикаїн- основи, яка при кип’ятінні розчиняється в результаті гідролізу:

KOH

С₄Н₉NHC₆H₄COOCH₂N(CH₃)₂∙HCI −→ C₄H₉NHC₆H₄COOCH₂N(CH)₂ → →C₄H₉NHC₆H₄COOR + HOCH₂CH₂N(CH₃)₂

Кількісно дикаїн гідрохлорид визначається нітритометрично після омилення його кислотою(ДФ X) .

За фізіологічною дією дикаїн аналогічний новокаїну, але активність його значно вища, тому його застосовують при місцевій анестезії, при операціях в очній практиці, оториноларингологічній практиці . Внаслідок його токсичності (в 2 рази більшій , ніж у кокаїну; в 10 раз більшій , ніж у новаїну)не рекомендується вводити препарат підшкірно.

Не зважаючи на ряд переваг новокаїну і дикаїну в порівнянні з кокаїном, кожний з них має свої недоліки: дикаїн високотоксичний, а новокаїн, хоч і менш токсичний, зате дія його короткочасна, він не здатний викликати поверхневу анестезію, несумісний з сульфаніламідами, нестійкий у розчинах. Всі ці негативні риси знижують цінність новокаїну як анестетика. В зв’язку з цим виникла необхідність в створенні нових довгодіючих анестетиків.

Синтезовано багато нових сполук, які здатні викликати різні види місцевої анестезії, але з іншого класу сполук. Це похідні ацетаніліда - тримекаїн і ксикаїн. Вони переважають новокаїн як по силі дії, так і по подовженості дії. На відміну від новокаїну ці препарати не є антагоністами сульфаніламідних препаратів, бо вони не утворюють при гідролізі п-амінобензойної кислоти.

К рім похідних п-амінобензойної кислоти, в медичній практиці знайшли застосування похідні іншої ароматичної амінокислоти – п- аміносаліцилової кислоти – ПАСК, яка частіше застосовується у вигляді своєї натрієвої солі – ПАС- Nа:

Фізіологічна дія цих речовин зовсім інша, ніж у похідних п-амінобензойної кислоти, п-аміносаліцилова кислота і її натрієва сіль застосовуються як протитуберкульозні препарати.

Якщо п-амінобензойна кислота є необхідним фактором для нормальної життєдіяльності організму, то ПАСК, яка відрізняється від ПАБК наявністю фенольного гідроксилу,приймаючи участь в обміні речовин, подавляє ріст мікроорганізмів, приводить до їх знищення . Таким чином, ПАСК є антагоністом п- амінобензойної кислоти.

ПАС-Nа - білий з рожевим або жовтим відтінком дрібнокристалічний порошок, розчинний у воді, важко розчинний в спирті.

Тотожність. Оскільки в молекулі натрію п-аміносаліцилату містяться амінна і фенольна групи, препарат дає характерні реакції для цих двох груп. Так, у кислому середовищі з хлоридом феруму(Ш) дає фіолетове забарвлення. При діазотуванні препарату та додаванні до продукту реакції надлишку лужного розчину β-нафтолу з'являється червоне забарвлення. Цієї реакції не дає саліцилова кислота.

Кількісне визначення проводять титруванням водного розчину препарату 1 н. розчином натрію нітриту при наявності калію броміду до посиніння йод крохмального папірця.

Замінником ПАСКу є бепаск (С₆Н₅СОNНС₆Н₃(ОН)СОО)₂Са·5Н₂О) – кальцієва сіль п-бензоїламіносаліцилової кислоти. В організмі препарат поступово відщеплює п-аміносаліцилову кислоту, чим забезпечує її більш постійну концентрацію в крові.

Питання для самоконтролю

1. Поясніть чому новокаїн, на відміну від анестезину, розчиняється у воді?

2. Приведіть реакції характерні для первинної і вторинної аміногрупи.

3. Яка реакція відрізняє новокаїн від новокаїаміду?

4. Назвіть місцевоанестезуючі препарати, похідні п-аміносаліцилової кислоти.

5. Чим зумовлена позитивна реакція з хлоридом заліза (Ш) для натрію п-аміносаліциловокислого та бепаску?

6. Наявність якої групи в препаратах викликає місцеву анестезуючу дію?

7. Якими методами можна визначити кількісний вміст анестезину, новокаїну, дикаїну, новокаїнаміду?

8. Які домішки і чому можуть бути у названих вище лікарських препаратах?

9. В присутності якої домішки ПАС-натрій утворює осад з хлоридом окисного заліза?

Тестові завдання

1. Анестезин є похідним:

А) саліцилової кислоти; В) п-аміносаліцилової кислоти;

С) ефіром п -амінобензойної кислоти; Д)бензойної кислоти.

2. Первинна аміногрупа є в молекулі:

А) новокаїну; В) дикаїну; С) анестезину; Д) всі відповіді невірні.

3. Антагоністом сульфаніламідних препаратів є:

А) анестезин; В) тримекаїн; С) ксикаїн; Д) новокаїн.

4.Комплексні солі з феруму(ІІІ) хлоридом утворює:

А)новокаїн; В) анестезин; С) ПАС-Na; Д) бепаск.

5. Нітритометрію можна використати для кількісного визначення.

А) бепаску; В) новокаїну; С) тимолу ; Д) фенолу.

ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ – ПОХІДНІ НІТРОФУРАНУ

Гетероциклічними називаються сполуки, молекули яких містять цикли, що складаються не тільки з атомів карбону, але і з атомів інших елементів, частіше всього нітрогену, оксигену, сульфуру. Ці сполуки широко розповсюджені у природі і легко добуваютсья синтетично. Сполуки гетероциклічного ряду мають винятково важливе теоретичне і практичне значення, тому що багато гетероциклів лежать в основі молекул цінних лікарських засобів, як природних так і синтетичних.

Велике значення в медицині мають похідні п’ятичленного гетероцикла фурану, який містить гетероатом оксигену. Фуран має ароматичні властивості і тому для нього характерні реакції заміщення. Найбільший інтерес для медицини являють нітрозаміщені фурану, особливо 5-нітрофурани, які виявляють широкий спектр антимікробної дії і порівняно мало токсичні. Нітрофурани і їх похідні діють на грам-позитивні і грам-негативні мікроорганізми, а також на деякі віруси і простіші. Одночасно з бактерицидною дією вони проявляють і бактеріостатичну. Наприклад, в деяких випадках нітрофурани затримують ріст мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів і антибіотиків.

Широкий спектр антимікробної дії 5-нітрофуранів, мала токсичність, стійкість при зберіганні, відсутність побічних явищ і доступність синтезу вигідно відрізняють їх від антибіотиків і сульфаніламідних препаратів.

Спрямоване вивчення хіміотерапевтичної активності 5-нітрофуранів почалось в 1943-1945 роках.

Одночасно з синтезом цього ряду препаратів вивчався зв’язок між будовою одержаних речовин і їх фізіологічною дією. Було встановлено, що переміщення NО₂ групи з положення 5 в положення 3 приводить до значного зниження антимікробної дії. Введення другої нітрогрупи в фуранове ядро послаблює фізіологічну активність цих сполук. Важливим фактором в прояві фізіологічної активності є характер замісників у положенні 2 фуранового циклу. Більшість фізіологічно активних нітрофуранів представляють собою 5-нітро-2-заміщені фурани загальної формули:

Де п=0 або 1; R - частіше всього Н, може бути СН₂СН₂ОН; X = О,S,NН; Q-різні функціональні групи.

Серед цих сполук можна виділити дві основні групи:

1 .Коли п = 0 і формула має вигляд:

5-Нітро-2-фурфуриліденгідразон

В основі молекули цієї групи лежить 5-нітрофурфурол:

2 . Коли n =1, формула приймає вигляд:

5-Нітро-2-фурфуріл(β-акриліден)-гідразон

В молекулі більшості активних сполук нітрофуранового ряду є подвійний азометиновий зв’язок (–С=N–), який має суттєве значення для виявлення фізіологічної активності.

Подовження ланцюга підвищує фізіологічну активність нітрофуранів і зменшує їх токсичність. Синтез препаратів нітрофуранового ряду здійснюється наступним чином: вихідною речовиною служить фурфурол, який добувають з дешевої сировини. Фурфурол нітрується азотною кислотою в присутності оцтового ангідриду, який захищає альдегідну групу від окиснення.

Всі нітрофуранові препарати являють собою кристалічні порошки без смаку або слабкогіркі. В залежності від довжини бокового ланцюга вони забарвлені в жовті кольори різних відтінків: від світло-жовтого до жовто-цегляного. Майже всі препарати погано розчинні у воді. При нагріванні розчинність підвищується. Трохи краще нітрофурани розчиняються в спирті і деяких інших органічних розчинниках. Особливо добре вони розчиняються в диметилформаміді і пропіленгліколі. Нітрофуранові сполуки чутливі до світла, тому їхні, навіть дуже розведені, розчини слід оберігати від денного світла. Особливо сильну дію спричиняє ультрафіолетове випромінювання, яке руйнує незворотньо молекулу. Звідси умови зберігання – у склянках з темного скла.

Реакції тотожності для сполук нітрофуранового ряду можуть бути спільні, групові, характерні для всіх представників цієї групи сполук, і реакції специфічні для окремих препаратів.

Груповою реакцією на нітрофуранове угрупування в молекулах сполук є реакція з розчинами лугів. Характер забарвлення залежить від будови замісника у 2-му положенні. У деяких сполук забарвлення проявляється лише в сильно лужному середовищі, або при сильному нагріванні, у інших - на холоді.

Другою груповою реакцією, характерною для всіх нітрофуранових сполук, є утворення NH₃ при обробці лужних розчинів цих сполук цинковим пилом при нагріванні.

Як специфічні реакції для препаратів нітрофуранового ряду можна використовувати їх здатність утворювати у водних розчинах забарвлені або малорозчинні комплекси з солями важких металів: СиSО₄, АgNО₃, Со(NО₃)₂ та ін. Для того, щоб відрізнити один препарат від іншого, рекомендується реакція з спиртовим розчином лугу в різних органічних розчинниках. В залежності від концентрації препарату в органічному розчиннику і від кількості доданого лугу, забарвлення змінюється у відповідності з характером препарату. Для ідентифікації препаратів можна також використовувати різні види хроматографії.

Методи кількісного визначення препаратів нітрофуранового ряду можуть бути різні. Оскільки всі препарати дають забарвлені розчини з розчинами лугів, то, як загальні методи, можуть бути використані – колориметричні методи.

З метою точної наважки готують розчин, обробляють його 1н розчином лугу і через деякий час вимірюють оптичну густину розчину на фотоелектроколориметрі. Вимірюють за тих же умов питоме поглинання стандартного розчину і розраховують вміст препарату за відповідною формулою.

Для препаратів, які мають в своїй молекулі гідразинову групу, яка здатна окислюватись, рекомендується йодометричний метод (наприклад, для кількісного визначення фурациліну).

Для подібних препаратів можна використовувати і броматометричний метод.

Препарати нітрофуранового ряду проявляють високу антибактеріальну активність. Вони мають широкий спектр дії, який нагадує дію левоміцетину і тетрациклінових антибіотиків. Дія нітрофуранів зумовлена наявністю в молекулі ароматичної нітрогрупи, яка є і в молекулі левоміцетину.

Нітрофурани активно впливають на грам-позитивні і грам-негативні бактерії, а також на велику кількість простіших - спірохети, рикетсії і деякі віруси. В новій літератури наведені дані про дію їх і на клітини злоякісних пухлин.

Нітрофурани широко використовують для лікування різних запальних, гнійних процесів, особливо викликаних стафілококами і різними кишковими бактеріями. Особливо широко застосовують нітрофурани в хірургічній практиці. Зберігають в закупорених банках з темного скла. Список Б.

Фармакопейними препаратами є фурацилін, фурадонін, фуразолідон.

Фурацилін(5-нітрофурфурол семикарбазон):

Жовтий або зеленувато-жовтий порошок гіркий на смак. Малорозчинний у воді, етиловому спирті. Дає всі реакції характерні для препаратів нітрофуранового ряду. Для фурациліну описана реакція (не фармакопейна), якою його можна відрізнити від інших препаратів нітрофуранового ряду – це реакція з резорцином в солянокислому середовищі.

При нагріванні реакційної суміші і наступному підлужненні спостерігається флуоресценція, яка підсилюється при додаванні ізоамілового спирту.

Кількісне визначення фурациліну проводять йодометрично.

Фурацилін застосовують як антибактеріальний засіб для профілактики і лікування гнійно-запальних процесів. У вигляді розчинів використовують для обробки гнійних ран, опіків, запаленнях слизових оболонок ротової порожнини. Орально фурацилін призначають при лікуванні бактеріальної дизентерії.

Фурадонін.

Жовтий дрібнокристалічний порошок, гіркуватий на смак. Малорозчинний у воді, етиловому спирті і ацетоні. При дії на водний розчин препарату розчином лугу спостерігається темно-червоне забарвлення.

При розчиненні препарату в свіжоперегнаному диметилформаміді з'являється жовте забарвлення, яке при додаванні 2 крапель 1н спиртового розчину КОН переходить в коричнево-жовте.

Кількісно препарат визначають фотоелектроколориметрично.

Фурадонін застосовується в основному в урологічній практиці при захворюваннях сечових шляхів( цистити, уретрити, пієліти).

Фуразолідон– N-(5-нітро-2-фурфуриліден)-3-аміно-1,3-окзазолідон-3):

Жовтий порошок, без запаху, гіркуватий на смак, практично нерозчинний у воді, ефірі, спирті. При нагріванні з розчином лугу спостерігається буре забарвлення. При розчиненні препарату в органічних розчинниках, наприклад в диметилформаміді, і додаванні спиртового розчину лугу, з’являється фіолетове забарвлення.

Кількісний вміст препарату визначається фотоелектроколориметрично.

Фуразолідон використовують в таблетках при дизентерії, паратифі, трихомонадних кольпітах та лямбліозі. Розчини застосовують для лікування опіків та раневих інфекцій.

Питання для самоконтролю

1. Які властивості характерні для гетероциклу фурану?

2. Які похідні фурану являють найбільший інтерес для медицини?

3. Яка фізіологічна дія нітрофуранових похідних?

4. В чому перевага нітрофуранів в порівнянні з антибіотиками і сульфаніламідами?

5. Чому тотожність препаратів, похідних нітрофурану підтверджують реакцією взаємодії з лугами?

6. Які методи кількісного визначення препаратів нітрофурану застосовують в фармацевтичному аналізі?

7. Якою реакцією можна відрізнити фурацилін від інших препаратів цієї групи?

8. Наведіть методи кількісного визначення фурациліну.

9. Які домішки можуть бути в препаратах нітрофуранового ряду?

Тестові завдання

1. Груповою реакцією на нітрофуранове угрупування є реакція з:

A) HCl;	B) NаОН;
C) J2 в КJ;	D) С2Н5ОН.

2. Фурацилін можна відрізнити від інших препаратів нітрофуранового ряду реакцією з:

A) HCl;	B) HCl з резорцином;
C) NаОН;	D) спиртовим розчином КОН.

3. Які функціональні групи в похідних нітрофурану відповідають за їх фізіологічну активність:

A) ароматичне кільце;	B) NО2 – група;
C) замісник в 2-положенні циклу;	D) кисень в циклі.

4. Сполуки нітрофуранового ряду проявляють дію:

A) снодійну;	B) антимікробну;
C) болезаспокійливу;	D) діуретичну.