Лікарські речовини – похідні барбітурової кислоти

В основі структури барбітурової кислоти, яку можна розглядати як циклічний уреїд, лежить піримідиновий цикл. Похідні барбітурової кислоти – барбітурати застосовуються в медицині як снодійні і заспокійливі засоби.

Барбітурова кислота Барбітурати (загальна формула)

Структура молекул зумовлює особливості хімічних властивостей барбітуратів. Похідні барбітурової кислоти через наявність двох замісників в положенні 5,5 здатні проявляти іміно-імідольну таутомерію (за рахунок воднів імідних груп):

Препарати, похідні барбітурової кислоти, що застосовуються в медицині, можна розділити на дві групи: барбітурати (імідна форма) і натрієві солі барбітуратів (імідольна форма).

Барбітурати – барбітал, фенобарбітал, бензонал та їх натрієві солі – барбітал-натрій, барбаміл, етамінал-натрій, гексенал, тіопентал-натрій мають різні радикали: R, R₁ і R₂.

Препарат	Замісники
	R	R1	R2
Барбітурати
Барбітал	-C2H5	-C2H5	-
Фенобарбітал	-C2H5	-C6H5	-
Бензонал	-C2H5	-C6H5	-CO-C6H5
Натрієві солі барбітуратів
Барбаміл	-C2H5	-CH2-CH2-CH(CH3)2	-
Етамінал-натрій	-C2H5	-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3	-
Тіопентал-натрій (похідне тіобарбітурової кислоти)	-C2H5	-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3	-

Фізичні властивості

Барбітурати – білі кристалічні порошки без запаху, слабкогіркуватого смаку. Вони практично нерозчинні або дуже мало розчинні у воді (барбітал – мало розчинний), розчинні або важко розчинні в спирті та ефірі (фенобарбітал – легко розчинний в спирті). Водні і спиртові розчини барбітуратів мають кислу реакцію (константа дисоціації барбіталу 1,3 ·10^-8, фенобарбіталу 4,8·10^-8). Барбітал і фенобарбітал важко розчинні, а бензонал – легко розчинний у хлороформі.

Натрієві солі барбітуратів – білі дрібнокристалічні порошки або суху пористу масу (тіопентал-натрій жовтуватого кольору з своєрідним запахом). Вони гігроскопічні, розчинні або легко розчинні у воді і спирті (за винятком барбіталу-натрію, який мало розчинний у спирті), практично нерозчинні в ефірі. Водні розчини натрієвих солей барбітуратів мають лужну реакцію (рН 9,0-11,0).

Добування

С интез препаратів, похідних барбітурової кислоти, складається з двох етапів. Спочатку одержують відповідний ефір малонової кислоти. На другому етапі синтезу здійснюють його конденсацію з сечовиною (в присутності алкоголяту натрію в середовищі абсолютного спирту).

М алоновий ефір Діетилмалоновий ефір

Сечовина Барбітал

Тотожність

1. Для випробування справжності барбітуратів і їх натрієвих солей використовуються кольорові реакції з розчинами солей важких металів. Реакції необхідно виконувати в нейтральному середовищі (в присутності кальцію хлориду ), щоб запобігти утворенню осадів гідроксидів металів.

З кобальту (ІІ) нітратом всі барбітурати та їх натрієві солі утворюють комплексні сполуки, забарвлені в синьо-фіолетовий колір.

З аргентуму нітратом утворюються однозаміщені (розчинні у воді) і двозаміщені (нерозчинні у воді) солі аргентуму. Солі аргентуму утворюються внаслідок заміщення гідрогену на метал в положеннях 4 і 6.

Кольорова реакція з розчином купруму (ІІ) сульфату дозволяє відрізняти препарати один від одного:

Барбітал дає синє забарвлення і осад червоно-бузкового кольору.

Барбаміл і фенобарбітал утворюють осад блідо-бузкового кольору, що не змінюється при стоянні.

Бензонал утворює осад сіро-блакитного забарвлення, а етамінал-натрій – лише блакитного кольору.

Барбаміл – осад рожево-бузкового кольору, не змінюється при стоянні.

Етамінал-натрій – осад голубого кольору.

Гексенал утворює блакитне забарвлення, що переходить в яскраво-синє, потім випадає білий осад.

Тіопентал-натрій утворює жовто-зелене забарвлення із зависсю.

П рипускають, що склад комплексів може бути таким:

2 . Реакція сплавлення з натрію гідроксидом з утворенням солей дизаміщених похідних оцтової кислоти, амоніаку і натрію карбонату:

П ри подальшому підкисленні виділяються бульбашки газу (СО₂) і відчувається характерний запах похідних оцтової кислоти:

3 . Фенільний радикал в фенобарбіталі виявляють за утворенням нітросполук, забарвлених у жовтий колір. Реакція проходить під дією суміші концентрованих нітратної і сульфатної кислот. Поява жовтого забарвлення зумовлена утворенням м-нітропохідного фенобарбіталу:

4. Реакції утворення забарвлених продуктів при конденсації:

а) з формальдегідом і концентрованою сульфатною кислотою:

фенобарбітал, бензонал – рожеве забарвлення;

гексенал – темно-червоне з зеленою флуоресценцією;

б) з п-диметиламінобензальдегідом і концентрованою сульфатною кислотою:

етамінал-натрій – вишнево-червоне забрвлення;

барбітал – жовте.

Це – специфічні реакції, зумовлені наявністю замісників у положеннях 1 і 5.

5. Тіопентал-натрій, що містить атом сульфуру в молекулі, при нагріванні з натрію гідроксиду і плюмбуму ацетату утворює чорний осад плюмбуму сульфіду .

П ісля підкислення виділяється гідрогенсульфід:

К ількісне визначення

1 . Використовується алкаліметрія в неводному середовищі для кислотних форм барбітуратів. Препарати розчиняють в нейтралізованому диметилформаміді або суміші диметилформаміду і бензолу (барбітал) і титрують 0,1 н. розчином натрію гідроксиду (в суміші метанолу і бензолу), використовуючи індикатор тимоловий синій:

2. Алкаліметрія в спиртово-водному середовищі для кислотних форм барбітуратів, індикатор–тимолфталеїн. Присутність спирту покращує розчинність препаратів і зменшує гідроліз утворених натрієвих солей барбітуратів:

3 . Ацидиметрія у водному середовищі. Препарати натрієвих солей барбітуратів титрують 0,1 н. розчином хлоридної кислоти (індикатор метиловий оранжевий). Процес грунтується на гідролізі водних розчинів натрієвих солей:

Зберігання

Препарати барбітуратів і їх натрієвих солей зберігають за списком Б в добре закритій тарі. Фенолбарбітал і бензонал необхідно зберігати в склянках з темного скла, в захищеному від світла місці. Гексенал і тіопентал-натрій зберігають в скляних флаконах по 0,5-1,0 г, герметично закритих гумовими корками, обтисненими алюмінієвими ковпачками, в сухому, прохолодному, захищеному від світла місці. Такі умови зберігання необхідні, так як ці препарати вводять внутрішньовенно, а під дією світла і кисню повітря вони поступово розкладаються. Водні розчини натрієвих солей барбітуратів легко розкладаються внаслідок гідролізу.

Застосування

Похідні барбітурової кислоти застосовують як заспокійливі і снодійні засоби. Бензонал призначають в якості протиепілептичного засобу. За тривалістю снодійної дії похідні барбітурової кислоти можна розділити на три групи: препарати тривалої дії (барбітал, фенобарбітал); препарати з середньою тривалістю дії (етамінал-натрій, барбаміл); препарати короткочасної дії (гексенал, тіопентал-натрій).

Питання для самоконтролю

1. Чим зумовлені особливості хімічних властивостей барбітуратів?

2. Яким чином можна визначити фенільний радикал у фенобарбіталі?

3. Запропонуйте спосіб визначення сульфуру в тіопенталі-натрій.

4. З якою метою додають спирт при кількісному визначенні барбітуратів?

Тестові завдання

1. Барбітурати є похідними:

А) піразолу; В) піридину;

С) піримідину; D) хіноліну.

2. До барбітуратів не належить:

А) фенобарбітал; В) тіопентал-натрій;

С) барбітал; D) бромізовал.

3. Для ідентифікації фенобарбіталу використовують реакцію із сумішшю концентрованих нітратної і сульфатної кислот, в результаті з’являється:

А) жовте забарвлення; В) червоне забарвлення;

С) чорний осад; D) запах амоніаку.

4. Вміст домішки лугу в барбітуратах враховується при кількісному визначенні:

А) сольових форм; В) кислотних форм;

С) кислотних і основних форм; D) не враховується.